Життя без відбору: благо чи небезпека?

Життя без відбору: благо чи небезпека?

Олексій Кондрашов, Надія Маркіна
"Троїцький варіант" №23 (117), 20 листопада 2012 року

Олексій Кондрашов

Людина в цивілізованому суспільстві живе все більш соціально та все менш біологічно. Він успішно долає обмеження, які наклала на нього природа: мешкає в якому завгодно кліматі, освоює нові харчові ресурси, навчився боротися з інфекційними хворобами. Багато факторів, які раніше мали вбивати людську особину, тепер перестали бути для нього смертельними. Лікарі навчилися виходжувати недоношених і слабких новонароджених; вакцинування оберігає від небезпечних інфекцій, а в разі зараження з інфекцією борються антибіотики; суспільство дбає про хворих та інвалідів. Навіть при тому, що все це працює неідеально, цивілізація радикально підвищила біологічну пристосованість людини – його виживання в навколишньому середовищі. Але від своєї генетики людини нікуди не дітися, і що відбуваються в цих умовах процеси ми поки змінити не в змозі. Зрозуміти, що сьогодні відбувається з людиною і що нас чекає в майбутньому, ми постаралися за допомогою еволюційного біолога, доктора біологічних наук Олексія Кондрашова, Професора Мічиганського університету та факультету біоінженерії та біоінформатики МДУ, який прочитав публічну лекцію в рамках Всеросійського фестивалю науки – 2012.

У термінах еволюційної біології, на сучасної людини все менше діє природний відбір, т. Е. Така сила, яка прибирає з популяції менш пристосованих особин, залишаючи більш пристосованих, так як останні залишають більше потомства. "Є відбір позитивний і негативний, – пояснює Олексій Кондрашов. – Позитивний відбір сприяє якомусь новому корисному ознакою. Наприклад, все в популяції були білими, потім з'явився чорний мутант, ця ознака виявився корисним, і через деякий час нащадки цього чорного мутанта можуть заполонити всю популяцію. А негативний відбір, навпаки, сприяє старим і поширеним ознаками. Всі білі, і білим бути добре, але сталася мутація і з'явився чорний, а чорним бути погано. Відповідно, потомство цього мутанта не виживе, і "чорний" ген з популяції вилетить. Дарвіна в основному цікавила еволюція, т. Е. Повільні зміни, і він в основному думав і писав про позитивний відборі.А про негативний відбір багато думав і міркував Іван Іванович Шмальгаузен". Саме цей відбір ослаблений у сучасної людини – несприятливі гени з популяції не вилітають, а накопичуються. На рівні загальної концепції це стало зрозуміло вже давно, але в останні роки завдяки розвитку сучасних методів дослідження з'явилися дані, що дозволяють кількісно оцінити цей процес.

Помилки в біомолекулярної машинерії

В нашій ДНК постійно відбуваються мутації – зміни. Для цього не потрібно ні впливу радіації, ні хімічних мутагенів – процес йде мимовільно. "Як сказав Будда, все складене з частин руйнується, – каже Кондрашов. – Перед тим як піти в нірвану, він зібрав учнів і вимовив ці чотири слова. Стосовно до біологічних молекул, Будда мав цілковиту рацію, дійсно, вони складені з частин і можуть руйнуватися. І мутаційний процес є проявом тенденції всього матеріального світу до хаосу". Мутації неминучі, тому що ДНК – дуже довга молекула (загальна довжина всіх геномних молекул в клітині людини приблизно один метр) товщиною в один нуклеотид – природно, вона не може бути ідеальною.

Існує три основних джерела мутацій. Перший – це помилки, що відбуваються при реплікації – подвоєння молекули ДНК. Основна діюча особа цього процесу – фермент ДНК-полімераза. Після того, як подвійна спіраль ДНК розплітається в дві окремі нитки, ДНК-полімераза йде уздовж кожної нитки і збирає парну до неї, використовуючи стару нитку як матрицю. Тобто якщо на старій нитки вона бачить букву А (аденін), то до нової нитки вона прикріплює букву Т (тимін). "Але приблизно в одному випадку з 100 тисяч вона вставляє не ту букву, – пояснює Олексій Кондрашов. – А саме чудове, що після того, як вона приєднає букву, вона відразу ж намагається її відірвати. В результаті виходить, що буква приєднується неправильно з ймовірністю приблизно 10-5, А якщо буква неправильно приєднана, то вона не буде відірвана теж з ймовірністю 10-5. Так що ймовірність мутації становить приблизно 10-10 на букву за реплікацію. Спробуйте подрукуємо на машинці і погодьтеся, що ДНК-полімераза відмінно працює“.

Проте, помилки при реплікації, що відбуваються з імовірністю 1010 на букву, – це основне джерело мутацій. Друге джерело мутацій – помилки в репарації ДНК.Репарація – це ремонт пошкоджень, а ушкодження – то, що порушує хімічну структуру молекули, так що ДНК псується. Йдеться, наприклад, про розрив однієї або обох ниток, зшивці ниток між собою не слабкими водневими, а ковалентними зв'язками, так що вони не можуть розійтися, і т. Д. "У кожній людській клітині кожен день відбуваються кілька сотень тисяч спонтанних ушкоджень, – каже Кондрашов. – І вони повинні бути полагоджені, тому що інакше клітка помре. І якщо в результаті ремонту сталася якась помилка, це теж буде мутація". Третє джерело мутацій – помилки при рекомбінації в ході мейозу – редукционного клітинного поділу, що приводить до утворення з диплоїдних клітин, з подвійним набором хромосом, гаплоїдних, з одинарним набором хромосом. Це необхідний етап дозрівання статевих клітин, і при рекомбінації – коли хромосоми обмінюються шматочками – можуть виникати помилки.

Які і скільки

99% мутацій – це заміни нуклеотидів, говорить Олексій Кондрашов, – наприклад, коли цитозин (C) змінюється на гуанін (G). Це джерело одне-нуклеотидного поліморфізму (single-nucleotide polymorphism, SNP). Крім того, можуть бути короткі випадання декількох букв або, навпаки, короткі вставки одного-двох-трьох нуклеотидів.Рідше трапляються великі події – випадання або вставка 100 і більше, іноді до мільйона нуклеотидів, або поворот якогось шматочка ДНК на 180 °. Треба розуміти, що мутації – це далеко не завжди погано. Це джерело генетичної мінливості, і без мутацій не було б еволюції, в результаті якої виникло все розмаїття живого світу.

З появою методів секвенування нового покоління вартість визначення послідовності нуклеотидів в повному геномі радикально знизилася. І з'явилися нові можливості кількісно оцінити швидкість виникнення мутацій. Якщо раніше, як згадує Кондрашов, йому довелося витратити кілька років на копітка вивчення крилець дрозофіл і відбір мутантів, то зараз можна за 300 доларів секвенувати генотипи мухи-мами, мухи-тата і мухи-дочки і порівняти їх. В результаті виявляться всі нові мутації, що відбулися при зміні покоління, а це значить, що вони виникли в статевих клітинах батьків. Що стосується людини, то швидкість мутацій в людському геномі, як вирахували вчені, дорівнює приблизно 10-8 на покоління на один нуклеотид.

Підводні камені в геномі

Всі люди між собою різняться по безлічі зовнішніх і внутрішніх ознак. А генетично два людських індивіда відрізняються однією літерою генетичного коду на кожні 1000 нуклеотидів. Одне відмінність на 1000 – це небагато, якщо врахувати, що, наприклад, у дрозофіл одна відмінність на 100, а у гриба шізофіллум – одна відмінність на 10, і це на сьогодні абсолютний рекорд генетичної різноманітності. І все одно це багато і означає, що між двома людськими індивідами – 35 млн коротеньких відмінностей, однобуквених замін. Але оскільки кожна амінокислота кодується трьома нуклеотидами (триплет, або кодон), то не всі заміни нуклеотиду в ДНК призводять до заміни амінокислоти в білку, а тільки так звані несинонимичной. І таких несинонимичной замін, що призводять до зміни в молекулі білка, у кожної людини в білок-кодують генах близько 10 тисяч. Приблизно 10% з них не даремні, а шкідливі, які знижують пристосованість. Серед них є і смертельні. Біологи з'ясували, що і у дрозофіли, і у хребетних тварин в середньому є одна-дві летальні мутації на генотип. Організм не вмирає тому, що ці мутації знаходяться в гетерозиготному стані, т. Е.мутантний ген дублюється нормальним геном на парній хромосомі. Крім того, людський генотип в середньому несе близько 100 великих випадінь і вставок в ДНК, загальна довжина яких становить близько 3 млн нуклеотидів. Генотип нобелівського лауреата, співавтора моделі "подвійної спіралі" ДНК Джеймса Уотсона, як виявилося при його секвенування, несе звичайну кількість слабовредних мутацій і 12 сильно шкідливих мутацій, які ховаються за нормальними генами в гетерозиготному стані. Очевидно, вони не вплинули на пристосованість і успішність Джеймса Уотсона. Але якщо шкідливих мутацій буде ще більше і вони не будуть очищатися відбором, рівновагу порушиться, і пристосованість в людській популяції неминуче знижуватиметься.

Як підкреслив Олексій Кондрашов, цю проблему розумів ще Дарвін, який писав: "У дикунів ті, хто слабкі або тілом, або розумом, швидко гинуть. А ті, хто виживає, зазвичай демонструє могутнє здоров'я. А ми, цивілізовані люди, щосили намагаємося запобігти цьому процесу елімінації: ми створюємо притулки для розумово відсталих, інвалідів та хворих, видаємо закони, які підтримують бідних, і наші лікарі намагаються з усіх сил врятувати життя кожної людини до останньої можливості.Є підстави думати, що вакцинація зберегла сотні життів, які інакше загинули б від віспи. Тому навіть слабкі здоров'ям члени цивілізованих суспільств продовжують розмножуватися. Всякий, хто цікавився розведенням домашніх тварин, не сумніватиметься в тому, що це надзвичайно шкідливо для людської популяції“.

Модель людства на мухах

Цікаво, що це виявилося можливо підтвердити в експерименті. Такий експеримент – по виключенню відбору – Кондрашов і його колеги поставили 15 років тому. Умови життя сучасної людини вони змоделювали на мухах дрозофилах. Пари мух – самця і самку – поселили в окремі "квартири" – пробірки, де вони не конкурували за їжу з іншими мухами, як буває при "комунальному" розселення. Пари обзавелися потомством, причому біологи обмежували кількість відкладених яєць, щоб виключити конкуренцію між личинками. З кожної "сім'ї" мух брали молодих самця і самку, перемішували і попарно розселяли в нові "окремі квартири". Виняток відбору виражалося у відсутності конкуренції і в тому, що кожна пара, незалежно від свого генотипу, приносила одне і те ж число нащадків. І так протягом 30 поколінь.Через кожні 10 поколінь вчені оцінювали пристосованість личинок – їх конкурентноздатність за їжу в жорстких умовах. Результат – за час проведення експерименту (за 30 поколінь) пристосованість личинок впала більш ніж удвічі. А за одне покоління, вирахували дослідники, вона падала на 2%. Олексій Кондрашов вважає, що в природі вона знизилася б ще більше, ніж в лабораторії. "Хотілося б повторити цей експеримент і протягнути його хоча б на 100 поколінь, тому що є гіпотеза, що через 100 поколінь мухи все помруть“.

Є надія, що в найближчому майбутньому вчені зможуть безпосередньо подивитися, що відбувається з геномом людини. Коли завершиться проект "1000 геномів", в руках у них виявиться 1000 повністю секвенувати індивідуальних геномів (генотипів), які можна буде порівняти на предмет мутацій. А років через десять цих геномів буде вже мільйон. "Негативний відбір поширений на кілька порядків більше, ніж позитивний. Тому міркування про те, що через якийсь час за рахунок позитивного відбору у нас буде величезна голова і маленькі руки і всі ми будемо дуже розумними і т. Д., – це все предмет наукової фантастики", – уточнює Олексій Кондрашов. А ось що у нас буде зі здоров'ям – це питання. Втім, через десять років на нього можна буде відповісти більш-менш точно, тому що ми зможемо кількісно оцінити що відбуваються в людській популяції зміни.

Про ризики пізнього батьківства

Повторимо, що швидкість мутацій у людини, як підрахували генетики, дорівнює приблизно 10-8 на покоління на один нуклеотид. Але цікаво, що чоловіки і жінки вносять різний внесок в мутації своїх дітей. А саме, від батька дитина отримує в кілька разів більше мутацій, ніж від матері. Першим, хто показав цю різницю, був англійський генетик Джон Бердон Сандерсон Хóлдейн (John Burdon Sanderson Haldane), Один з творців синтетичної теорії еволюції. Він досліджував генетику гемофілії – спадкового захворювання, що виражається в несвертиваемості крові. Відомо, що ген – винуватець гемофілії – знаходиться на Х-хромосомі. Тому жінки, які мають дефектну з цього гену Х-хромосому, не страждають від гемофілії, так як компенсують його нормальним геном на парній Х-хромосомі, але синам передають свою Х-хромосому разом із захворюванням. Але питання полягає в тому, що постачають дана мутація,в жіночих або чоловічих статевих клітинах? Холдейн розглянув обидва варіанти і, порівнюючи їх ймовірність, прийшов до висновку, що більшість мутацій по гемофілії виникає в статевих клітинах чоловіки. Жінка-носій отримує цю мутацію від свого батька і передає її своєму синові, який і захворює.

Пізніше дослідники проаналізували ще кілька спадкових захворювань, пов'язаних з Х-хромосомними генами, наприклад множинну ендокринну неоплазії, акроцефалосіндактілію. І виявилося, що в переважній більшості випадків мутація вперше виникає в чоловічій Х-хромосомі. Як пише Джеймс Кроу (James F. Crow, стаття в PNAS, 1997 рік), у вищих приматів, включаючи людини, чоловічих мутацій в середньому в п'ять разів більше, ніж жіночих.

Причини такого нерівноправності в тому, що чоловічі і жіночі статеві клітини утворюються по-різному. Попередники яйцеклітин зазнають звичайне клітинний розподіл (мітоз) тільки в ембріональному періоді. Дівчинка народжується вже з готовим набором незрілих ооцитів (ооцитів I порядку), які з початком її статевого дозрівання по черзі входять у редукційний розподіл – мейоз – і утворюють яйцеклітини (ооцити II порядку).Попередники ж сперматозоїдів – сперматогонії – активно мітотично діляться в сім'яниках починаючи з статевого дозрівання і до старості. У підсумку, яйцеклітина проходить через 25 мітозів, які завершуються мейозом, а число мітозів, через яке проходить сперматозоїд до мейозу, залежить від віку чоловіка: якщо йому 18 років – це близько 100 митозов, якщо ж йому 50 – близько 800 митозов. А чим більше клітинних поділів, тим більше реплікації ДНК, тим більше мутацій.

Звідси випливає, що на кількість мутацій, які дитина отримує від батька, у великій мірі впливає батьківський вік. Цей висновок не новий. Як пояснює Олексій Кондрашов, до нього вперше прийшов Вільгельм Вайнберг (Wilhelm Weinberg), Німецький лікар, один з першовідкривачів основного закону популяційної генетики (закону Харді-Вайнберга). Але тепер цю закономірність можна підтвердити прямими дослідженнями, оскільки стало можливо секвенувати геном і підрахувати число мутацій. У серпні 2012 року в Nature опублікована стаття ісландських вчених (перший автор – Августин Конг (Augustine Kong)), В якій описані результати повногеномне аналізу 78 сімей. У кожній родині секвенували геном батька, матері і дитини. І, порівнявши їх між собою, вирахували, скільки нових мутацій придбав дитина.Виявилося, що від матері дитина отримує в середньому 15 мутацій, незалежно від її віку. А від батька – в залежності від віку: якщо батькові 20 років – 25 мутацій, якщо 40 років – 65, а якщо 50 років – 85 мутацій. Тобто кожен рік життя батька додає дитині дві нові мутації. Висновок авторів роботи: чоловікам, відкладають народження дитини на пізній вік, варто переглянути свої життєві плани. А як раз зараз в світі спостерігається тенденція все більш пізнього батьківства. Якщо в 2004 році середній вік батьків становив 35 років, то в 2007 році він вже підійшов до 40 років. Майже у кожного десятого новонародженого тато старше 50 років.

Чим більше мутацій, тим більше серед них шкідливих, асоційованих з хворобами. У кількох дослідженнях отримані дані, що пізніше батьківство загрожує дитині ризиком неврологічних і психічних захворювань. Так, за даними, отриманими в Інституті мозку в Квінсленді, діти 50-річних батьків вдвічі частіше страждають на шизофренію і аутизмом, ніж діти 20-річних батьків. В експерименті на мишах вчені продемонстрували, що у потомства старих самців мутували гени, які у людини пов'язані з шизофренією і аутизмом. А за даними дослідників з Тель-Авівського університету, у батьків у віці 55 років і старше в п'ять разів вище ймовірність народити дитину з синдромом Дауна,на 37% підвищується ризик маніакально-депресивного психозу у дитини, а кожні наступні 10 років на 30% збільшують ризик шизофренії у дитини. У роботі, опублікованій три роки тому в Nature, наводяться графіки залежності когнітивних показників дитини від віку батьків. Виявляється, для інтелекту дитини небажана надто молода мати – до 20 років, а в подальшому її вік практично не впливає на цей рівень. А ось з віком батька когнітивні показники дитини падають: якщо батькові 60 років, то очікуване розумовий розвиток дитини на 5% нижче, ніж для 20-річного батька. Результатам можна вірити, оскільки вони отримані на дуже великій вибірці – понад 30 тисяч дітей. Літній батько передає дитині 60 додаткових мутацій, в порівнянні з молодим, уточнює Кондрашов. І це знижує інтелектуальні здібності приблизно на 5%. Начебто небагато, але для популяції в цілому поширені малі дефекти набагато страшніше, ніж великі, але рідкісні дефекти. Відбір проти слабовредних мутацій у людини практично відсутня, вони вже точно ніяк не позначаються на кількості дітей. І як результат – накопичуються в популяції.

Виникає питання: а як же синдром Дауна – наслідок зайвої хромосоми, – ймовірність якого, як відомо, підвищується з віком матері? По всій видимості, це тому, що нерасхождение хромосом відбувається при останньому розподілі мейозу, відповідає Олексій Кондрашов. Нагадаємо, що цей поділ відбувається вже в дорослому організмі жінки. Але воно може статися і в сперматозоїді, і це факт, що якась кількість синдромів Дауна виникає не від матері, а від батька: "Нещодавно опублікована стаття – взяли 90 індивідуальних сперматозоїдів і просеквеніровалі їх, два з них виявилися анеуплоїдних – несли зайву хромосому. Так що все це відбувається постійно, тільки ми цього не бачимо, тому що зазвичай такі сперматозоїди гинуть на ранніх стадіях".

Ну і що ж робити?

Як бути з цією проблемою, питання складне, перш за все тому, що зачіпає етичні моменти. "Я принципово не хочу давати ніяких рекомендацій, бо в етичних питаннях вчені не володіють ніяким спеціальним знанням, – каже професор Кондрашов. – Я знаю факти, а що добре, що погано, я знаю або не знаю в тій же мірі, що і будь-який інший чоловік ". Застосування штучного відбору до людей – це фашизм, і примусова стерилізація близько 400 тисяч чоловік в нацистській Німеччині визнана злочином проти людства. Інша справа – генетичне консультування, яке дозволить уникнути народження дитини з спадковим захворюванням, хоча на сьогодні таким шляхом можна відсікти лише найважчі з них. В майбутньому, ймовірно, про дитину можна буде дізнатися все, включаючи його інтелект і очікувану тривалість життя.

Можливо, вважає Кондрашов, ми коли-небудь навчимося "чистити" геном від шкідливих мутацій, повертаючи його в "ідеальний стан": "Зараз це звучить як фантастика, але 50 років тому і секвенування за дві тисячі доларів виглядало фантастикою". На його думку, людство зіткнеться з цією проблемою найближчим часом і буде змушене якось її вирішувати. Поки ж можна, принаймні, позбавити свою дитину від ризиків пізнього батьківства – чоловіки можуть заморожувати свою сперму в молодому віці, щоб потім використовувати її, коли знадобиться. І протягом усього життя бути "вічно молодими" батьками.


Like this post? Please share to your friends:
Залишити відповідь

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: