заразні раки

Заразні раки

Наталя Резник,
кандидат біологічних наук
"Хімія і життя" №5, 2016

Онкологічні захворювання були б ще страшніше, якби вони були трансмісивними, тобто якби вони передавалися безпосередньо раковими клітинами від хворої людини до здорової. На щастя, імунна система знищує ракові клітини чужого організму подібно до того, як вона відкидає пересаджені органи і тканини. Існують перещеплюваних пухлини, якими експериментатори заражають лабораторних тварин, але такі досліди проводять на спеціальних лініях генетично ідентичних гризунів. У природних умовах рак не заразний, якщо не викликаний інфекційними агентами, наприклад онкогенними вірусами. Але, як виявилося, деяким тваринам не пощастило. В даний час відомі три злоякісні трансмісивні пухлини. За походженням клітини кожної пухлини є клони, тобто мають загального предка; за час існування вони обросли мутаціями і генетично не цілком ідентичні один одному, хоча досить однорідні.

Найстарша клітинна лінія

У країнах з помірним кліматом серед диких і бездомних псів поширена трансмісивна венерична пухлина собак (Твос).У різних країнах нею страждають 1-10% собак, в Канаді, Великобританії, деяких європейських країнах і в Новій Зеландії хвороба практично переможена завдяки високому рівню ветеринарної допомоги (пухлина добре піддається променевої і хіміотерапії).

Перша собака, хвора трансмісивним раком, могла виглядати приблизно так

Твос добре вивчена, вперше її як саркому Стікера описав в 1810 році лондонський практикуючий ветеринар, а в 1876 році російський ветеринарний лікар Мстислав Олександрович Новінський довів її трансмісивність, натер пухлиною слизову оболонку статевих органів здорової тварини. Сучасні дослідження підтвердили, що ніяких інфекційних агентів, відповідальних за виникнення і передачу пухлини, немає. Здорові тварини заражаються нею в результаті природного перенесення живих ракових клітин. Передається Твос статевим шляхом і вражає зовнішні статеві органи самців і самок. Парування собак закінчується тривалим "замком", при якому геніталії тварин тісно пов'язані. При цьому слизові оболонки нерідко пошкоджуються, що сприяє поширенню пухлини. Вона яскраво-рожевого кольору, складається з декількох частин і досягає 10 см в діаметрі.Довгий час дослідники вважали, що Твос не дає метастазів, однак в останні роки виявляють до 5-7% випадків метастазування.

Пухлиною можна заразити і інших псових – вовків, лисиць і койотів; спроби пересадити її мишам, щурам, хом'якам і кішкам закінчилися безрезультатно.

Частково з венеричною трансмісивною пухлиною собакам пощастило, тому що вона не тільки легко лікується, але часто сама розсмоктується. Різні дані вказують на різну частоту і терміни регресії, які залежать від стану імунної системи та генотипу тварини. Механізм регресії не цілком ясний. Після того як пухлина розсмокталася, собака набуває імунітет до повторного зараження, а її сироватка захищає від трансмісії ще не хворіли тварин.

За даними гістологів і імунологів, клітини Твос походять від клітин мієлоїдного ряду, можливо тканинних макрофагів. Генетики постаралися встановити час виникнення пухлини і вигляд прародителя (Science, 2014 року, 343, 437-440, doi: 10.1126 / science. 1247167). Вони порівняли геноми послідовності пухлин з двох різних популяцій: здичавілих собак Австралії і американського кокер-спанієля з Бразилії, а також послідовності ДНК ракових клонів і геномів різних порід собак, вовків і койотів.Вчені прийшли до висновку, що пухлина виникла близько 11 тисяч років тому. Недавні дослідження дозволили зіставити послідовності певних генів і зовнішні ознаки собаки. Проаналізувавши ці послідовності в клітинах Твос, вчені прийшли до висновку, що пухлина виникла у великої або середньої собаки забарвлення чорного або агуті (кожен волосся має чорний кінчик, потім жовту зону, потім знову чорну і світлу основу). В її геномі присутні вовчі аллели, отже, це був представник однієї з найдавніших порід собак, прабатько аляскинского маламута, хаскі і деяких інших. Пухлина тривалий час існувала в досить ізольованою популяції з невеликим генетичною різноманітністю, а приблизно 460 років тому стала поширюватися по світу.

Одинадцять тисяч років пухлинні клони переходили від одного господаря іншому, і Твос по праву вважають найстарішою безперервно розмножується клітинної лінією. За цей час її клітини накопичили 1,9 млн мутацій: однонуклеотидних замін, инсерций, делеций і структурних перебудов, які торкнулися більше 10 тисяч генів. Це в сотні разів більше, ніж в ракових клітинах людини.Багато з цих мутацій нагадують ті, що виникають під дією ультрафіолету в клітинах меланоми людини. Очевидно, еволюція Твос також проходила при ультрафіолетовому випромінюванні низької інтенсивності: хоча пухлини розвиваються всередині генітального отвору, вони іноді виступають на поверхню. Мутації зачіпають всі етапи імунної відповіді організму, регуляцію активності генів, деякі ключові онкогени. Ця всеосяжність – результат тисяч років відбору.

диявольська пухлина

Інша трансмісивна пухлина незрівнянно молодша Твос і чітко локалізована географічно. Лицьову пухлина тасманийского диявола (ЛОТД) виявили на півночі Тасманії в 1996 році, за десять років вона поширилася по всьому острову і набула характеру епідемії, поставивши сумчастих тасманійських дияволів Sarcophilus harrisii на грань зникнення.

Пухлина вражає шкіру на морді і слизові оболонки ротової порожнини, швидко розростається, викликаючи некрози і виразки. Приблизно в 65% випадків вона утворює метастази у внутрішні органи, переважно в легені. Летальність у неї абсолютна, через 3-9 місяців тварина гине від голоду, задухи або злоякісних пухлин у внутрішніх органах.ЛОТД поширюється через укус: тасманійські дияволи мають антисанітарну звичку покусувати один одного під час спарювання або спільного поїдання знайденої падали. Хоча пухлина не венерична, дитинчата нею не хворіють; можливо, щоб бути укушеними під час спільної трапези, їм потрібно досягти зрілого віку.

Тасманійські дияволенята не хворіють лицьовій пухлиною

У 2006 році тасманійські дослідниці Анна-Марі Перс і Кейт Свіфт виявили, що пухлина трансмісивного, оскільки всі її клітини мають ідентичні хромосомні перебудови, тобто представляють собою клони. Пізніше це підтвердили дослідження мтДНК з 104 пухлин. У цій роботі брала активну участь британська дослідниця Елізабет Мурчисон, яка вивчала і геном Твос. Судячи по білках, які експрессірует ЛОТД, предком пухлини була шванновскими клітина (ці клітини утворюють миелиновую оболонку нервових волокон). ЛОТД видоспецифічність, прищепити її мишам не вдалося, у інших сумчастих Тасманії її не виявлено, хоча заражати їх експериментально не намагалися.

Визначивши геномні послідовності двох здорових тасманійських дияволів і двох клітинних ліній пухлини, вчені виявили в кожній лінії 15-17 тисяч соматичних мутацій.Мутації дозволяють раковим клітинам вислизати від імунної системи господаря, в цьому їм допомагає і генетична схожість тварин. Особи з шести різних регіонів генетично дуже близькі. Виною тому обмежений ареал проживання і ефект засновника, оскільки острівна популяція тасманійських дияволів – нащадки декількох тварин.

У 2014 році у п'яти самців на південному сході Тасманії виявили новий клон ЛОТД (Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113, 374-379, doi: 10.1073 / pnas.1519691113). Зовні пухлини лот1 і лот2 відрізняються, але гістологічно розрізняються, і генетичні маркери у них різні. Дивно, що новий клон трансмиссивного раку з'явився знову-таки в Тасманії. Можливо, тасманійські дияволи мають підвищену чутливість до новоутворень, і вкупі зі звичкою кусатися і низьким генетичним розмаїттям це стало причиною високої вразливості. Але якщо це так, дивно, що до 1996 року про ЛОТД нічого не було відомо. Не виключено, що на тварин подіяли якісь нові чинники, в тому числі антропогенні, або патогени. Друге пояснення полягає в тому, що трансмісивні види раку насправді зустрічаються частіше, ніж прийнято вважати.

Як би там не було, тасманійські дияволи можуть зникнути протягом 35 років.Фахівці тасманійських університету розробляють вакцину на основі мертвих клітин ЛОТД (Vaccine, 2015 року, 33, 3016-3025, doi: 10.1016 / j.vaccine. 2015.01.039). Вона захистила одну тварину з шести, причому її дії вистачило на рік, потім імунізацію необхідно повторити. Поки вакцину вдосконалюють, єдиний вихід, на думку вчених, полягає в ізоляції здорових тварин і розробці методики вибракування хворих дияволів з популяції. Але що б не зробили люди, робити це треба дуже швидко.

І хом'яки заодно

Сирійські хом'яки заражалися раком в віварії

У 1945-1981 роках в науковій періодиці з'являлися повідомлення про трансмісивних пухлинах сирійських хом'ячків Mesocricetus auratus, Що розводяться в віваріях. На відміну від трансмісивних пухлин домашніх собак і тасманійських дияволів, які, раз виникнувши, десятиліттями, а то й століттями передаються від звіра до звіра, трансмісивні пухлини хом'ячків спонтанно виникали в різних експериментальних популяціях. Це надзвичайно агресивні пухлини, метастази утворюються мало не в день зараження. Вірусів, відповідальних за розвиток цих пухлин, не виявили. У 1975 році з'явилося повідомлення про епідемію лімфоми, спонтанно виникла в віварії, де розводили безпородних хом'ячків.Епідемія не була пов'язана з царапаньем, кусанням, статевими контактами або поїданням ракових клітин (хом'ячки іноді гризуть пухлини, і у них можливий канібалізм). Коли до хворою твариною підсаджували здорових хом'ячків, у них розвивався той же тип пухлини, незважаючи на майже стерильну чистоту в віварії. Можливо, пухлина переносили комарі, причому вони служили пасивними переносниками, і ракові клітини в них не розмножувалися. У природних умовах епідемії лімфоми не описані.

Безконтактна трансмісія

Третя з нині відомих трансмісивних пухлин, що циркулює в природних умовах, виявлена ​​у двостулкового молюска – піщаної черепашки Mya arenaria. Цей їстівний молюск, що живе біля східного узбережжя Північної Америки, з кінця 1970-х років страждає чимось схожим на лейкемію. У молюсків не кров, а Гемолімфа. Судини, по яких вона тече, не замкнуті, її клітини гемоцити виконують в організмі молюска захисні функції, аналогічно фагоцитам ссавців. При пухлини гемоцити активно діляться, змінюють форму (рис. 1), втрачають здатність до фагоцитозу і забивають гемолімфу і тканини піщаної черепашки, викликаючи її загибель.У багатьох місцях молюски практично зникли.

Мал. 1. Гемоцити піщаної черепашки Mya arenaria, Здорові (зліва) І неопластичні (справа). Пухлинні клітини втрачають характерну отросчатую форму, стають дрібними і круглими

"Лейкоз" піщаної черепашки активно вивчають фахівці Колумбійського університету (США) і канадські екологи (Cell, 2015,161, 255-263, doi: 10.1016 / j. cell.2015.02.042). Проаналізувавши геномної і мтДНК пухлинних клітин, вони виявили, що генотипи пухлини не збігаються з генотипами господарів. Більш того, всі неопластические гемоцити піщаних черепашок, розсіяних уздовж атлантичного узбережжя Північної Америки, – нащадки однієї ракової клітини. Механізм, за допомогою якого клітини можуть передаватися від тварини до тварини на відстані в сотні кілометрів, не зрозуміле. Мушлі один з одним не контактують. Осівши на дно личинкою, молюск так і залишається на одному місці. Їжу він видобуває, фільтруючи морську воду. Можливо, таким же чином в організмі виявилися і клітини пухлини. Експерименти показали, що вони виживають в морській воді більше шести годин. У воду ж вони могли потрапити під час хвороби, нересту або після смерті хворого молюска.Люди в останнє десятиліття активно розводили піщаних черепашок і переміщали їх уздовж узбережжя, ніж, ймовірно, посприяли поширенню пухлини.

Схожі пухлини розвиваються і у інших двостулкових молюсків в тому ж регіоні Північної Америки, наприклад у мідій і устриць. Поки невідомо, чи отримані ці пухлини від піщаної черепашки або кожен вид має свій власний трансмісивний рак. Міжвидова передача пухлини можлива; як ми пам'ятаємо, Твос вражає не тільки собак, але і інших псових. Дослідники планують визначити походження ракових клітин у інших молюсків. Якщо пухлини виявляться видоспецифічними, то, можливо, біля атлантичного узбережжя Америки сформувалася особлива середовище, сприятливе для одночасного виникнення кількох трансмісивних раків. Для людей ці пухлини не є небезпечними, але молюски гинуть, і поки єдиний можливий вихід – карантин, який завадить поширенню хвороби далі на південь, до узбережжя Флориди.

Як вони це роблять?

Здатність трансмісивних пухлин колонізувати нових господарів суперечить традиційним уявленням про реакцію імунної системи на чужорідні тканини. Давайте запам'ятаємо термін "аллографт".Так називають трансплантат (тканину або орган), виділений від однієї особини і пересаджений особини того ж виду, але іншого генотипу, тобто від собаки до собаки, від людини до людини. Чужі ракові клітини – теж аллографт. Прижитися на новому місці йому заважає бар'єр гістосумісності. У вкрай спрощеному вигляді він виглядає так. На поверхні майже кожної еукаріотичної клітини ссавця присутні білки головного комплексу гістосумісності I класу (по-англійськи major histocompatibility complex, Скорочено MHC). Їх різноманітність настільки велика, що немає двох особин з однаковим набором білків MHC, якщо вони не однояйцеві близнюки. Відмінності між MHC I донора і реципієнта спричиняють відторгнення трансплантата. Цитотоксичні Т-клітини імунної системи постійно інспектують MHC I. Виявивши їх чужорідність, вони виділяють білок перфорин, який дірявить мембрану клітини-носія і губить її. На чужі MHC I реагують також клітини-хелпери, активують В-клітини, які синтезують антитіла проти трансплантата.

Безхребетні, подібні двостулкових молюсків, не мають такої складної системи розпізнавання тканин, як бар'єр гістосумісності, тому вони повинні бути більш сприйнятливі до трансмісивним пухлин.Дослідники відзначають, що в ракових клітинах молюсків змінена активність багатьох генів, і планують розібратися, які саме мутації привели до виникнення фенотипу пухлини.

Що стосується трансмісивних пухлин ссавців, їх поширення спочатку полегшувалося низьким генетичним розмаїттям і ізоляцією хазяйських популяцій. Твос вперше виникла в відокремленої популяції собак, в якій і розвивалася кілька тисяч років, поки не почала поширюватися по всьому світу. Тасманійські дияволи досі ізольовані, і послідовності генів MHC різних особин дуже схожі. Проте низька різноманітність MHC не може пояснити трансмісивність пухлини, тому що шкірні аллографти тасманійські дияволи відкидають протягом 14-21 дня.

Значна частина клітин трансмісивних пухлин не має на поверхні молекул MHC I, завдяки чому вони залишаються невпізнаними для Т-лімфоцитів. На аллографти без білків MHC повинні реагувати інші іммуннокомпетентние клітини, нормальні кілери (НК), але чомусь цього не роблять. І все ж клітини Твос і ЛОТД зберегли здатність в певних умовах експресувати MHC.Пухлина тасманийского диявола реагує таким чином на введення γ-інтерферону (але імунокомпетентні клітини все одно з нею не справляються), а собача пухлина обростає антигенами перед регресією. Значить, послідовності генів MHC в порядку, а не експресуються вони завдяки мутаціям в генах, що впливають на структуру клітинних мембран, освіту, транспорт і презентацію антигенів на поверхні клітин. Значна частина цих генів відома, але обговорювати ми їх зараз не будемо, щоб не ускладнювати розповідь. У пухлинах тасманійських дияволів на експресію білків MHC, можливо, впливає зміна рівня метилування ДНК, що визначає структуру хроматину. Ще один метод захисту від імунної системи господаря – синтез імуносупресорів.

Особливий інтерес дослідників викликає феномен регресії Твос: вони сподіваються, що розуміння механізму цього процесу дозволить домогтися регресії інших трансмісивних пухлин, а можливо, і нетрансміссівних теж. Поки відомо небагато. В зростаючу пухлину проникають Т- і В-лімфоцити, ймовірно, і НК-клітини. Потім на поверхні ракових клітин з'являються білки MHC, і зростання пухлини змінюється регресією.При цьому лімфоцити активно виділяють прозапальні цитокіни інтерлейкін-6 та γ-інтерферон. Що служить сигналом до переходу від зростання Твос до регресії, дослідники не знають.

У глиб ЛОТД Т-лімфоцити не можуть проникнути і товпляться по краях. Не виключено, що ракові клітини створюють певну мікросередовище, яка в одних випадках пропускає Т-лімфоцити всередину, а в інших немає.

Як би там не було, вчені поки не можуть в деталях пояснити здатність трансмісивних пухлин вислизати від імунної системи.

Паразит перетворюється в пухлину

Клітку, проникла в чужий організм і розмножується в ньому, можна уподібнити паразита. І якщо трансмісивна пухлина поводиться як паразит, чому б паразита не стати пухлиною?

Поки відомо три таких випадки. У 1968 році під час чергового курсу хіміотерапії помер пацієнт з хворобою Ходжкіна, і при розтині у нього виявили структури, що нагадують цисти паразитичних черв'яків, розсіяні у внутрішніх органах, кровоносних судинах, лімфатичних вузлах і підшкірних тканинах. Морфологи вирішили, що це аберрантние личинки карликового ціп'яка Hymenolepis nana. Зразки тканин зберегли і в 2003 році провели аналіз ДНК, який підтвердив діагноз паразитологів.У 1996 році постраждав чоловік 44 років з множинними пухлинами в печінці і лімфатичних вузлах. Він скаржився на болі, лихоманку, втрату ваги і помер через 10 тижнів. У його тканинах знайшли скупчення цист ціп'яка Skrjabinoporus merops. Цей черв'як – паразит тропічних наведених птахів. Людей він зазвичай не заражає, але його яйця могли потрапити в організм випадково з якимось продуктом, забрудненим пташиними фекаліями, і у иммунодефицитного пацієнта, виснаженого променевою та хіміотерапією, розвинулася інфекція.

Найкраще вивчено захворювання 41-річного колумбійця, хворого на СНІД і зараженого карликовим ціп'яком, з невеликими пухлинами в легенях і лімфатичних вузлах (рис. 2). Пацієнта обстежили фахівці Державного центру з контролю і профілактиці захворювань в Атланті, США, а коли він помер в травні 2013 року, вони вивчили зразки тканин (The New England Journal of Medicine, 2015 року, 373,1845-1852, doi: 10.1056 / NEJMoa1505892).

Мал. 2. Комп'ютерна томограма грудної клітини (поперечний зріз). У легких видно множинні пухлини, утворені клітинами карликового ціп'яка

Клітини пухлини виглядали як злоякісні: мономорфні, з великим ядром, їх відрізняв невпорядкований зростання і інвазія в інші тканини.За їх зовнішнім виглядом не можна було зробити висновок, що вони належать складного багатоклітинні організми, такому як солітер. Однак аналіз ДНК показав, що це клітини карликового ціп'яка H. nana. Даний випадок не схожий на два попередніх, коли приналежність клітин хробакові визначалася на-віч.

Карликовий ціп'як відрізняється від кількох тисяч інших видів солітера тим, що проходить весь цикл розвитку в кишечнику ссавця. Інфекція протікає практично безсимптомно. Іноді личинки хробака потрапляють з кишечника в лімфатичні вузли, а звідти в інші органи. Здорова імунна система не дозволяє їм там розвиватися, але у хворого був СНІД.

В личинках плоских хробаків багато плюрипотентних стовбурових клітин. Опинившись в новому середовищі, не отримуючи від неї звичних сигналів, вони замість того щоб диференціюватися і утворювати дорослого хробака стали просто ділитися. Дослідники виявили мутації в декількох регуляторних генах, які відповідають онкогенні ссавців. Ці мутації сприяють тривалої клітинної проліферації.

злоякісна трансформація H. nana може бути поширена в країнах, де часто зустрічаються СНІД та паразитарна інфекція.Інфекція легко виліковується навіть на стадії тканинної інвазії личинок, невідомо, однак, наскільки ліки ефективно в разі безконтрольного розподілу стовбурових клітин черв'яків. Паразитичні черви зазвичай мають клітинними механізмами інвазії в хазяйські тканини і захисту від імунної системи. Ці механізми можуть бути використані під час злоякісної трансформації в організмі господаря. Можливо, зв'язок між інфекцією і раком складніше, ніж прийнято вважати. Заразна чи пухлина, викликана H. nana, Вчені не знають.

Справжні трансмісивні пухлини у людини теж зустрічаються, хоча і рідко. Подібні випадки пов'язані в основному з вагітністю або трансплантацією, вкрай рідко вони відбуваються під час хірургічних операцій. Пересадка органів і тканин супроводжується імуносупресією, що створює сприятливі умови для передачі ракових клітин. Як правило, в організм реципієнта проникають клітини меланоми і лейкемії / лімфоми в основному через високу здатність цих пухлин до метастазування. Описано два випадки інфекції при вагітності. Ембріон і плацента – іммунопрівілегірованние області, в яких поява антигену не викликає імунної реакції.В одному випадку мати хворіла на лейкемію, і клітини пухлини потрапили в насінники плоду, ще один іммунопрівілегірованний орган. У немовляти розвинулася лімфома, його довелося оперувати. У другому випадку геном лейкозних клітин матері містив делецию, яка зачепила область генів гістосумісності, тому організм немовляти не сприйняв ці клітини як чужорідні і пухлина прижилася.

Поки спонтанний трансмісивний рак описаний тільки у чотирьох видів на всій планеті, три з яких – ссавці (рис. 3), і вчені не виключають появи у них нових видів трансмісивних пухлин. Можливо, способи передачі будуть іншими, наприклад лактація. Ссавці (а їх 5500 видів) складають лише десяту частину від загальної кількості видів хребетних, і існує багато типів злоякісних пухлин птахів, амфібій, рептилій і риб. Можна було б очікувати, що у них і трансмісивні пухлини виявлять, але немає.

Мал. 3. Відомі випадки спонтанних трансмісивних злоякісних пухлин

Чому склалася така ситуація, незрозуміло. Може бути, ссавці виявилися особливо підходящим таксоном для розвитку трансмісивних раків.У будь-якому випадку треба з'ясовувати, за яких умов вони виникають, як відтворюються, скільки треба клітин, щоб пухлина почала рости в нового господаря, від чого залежить регресія. Підстав для паніки немає, але пильність втрачати не можна.

література
Ostrander E. A., Davis B. W., Ostrander G. K. Transmissible tumors: Breaking the cancer paradigm // Trends in Genetics, 2016, 32,1-15, doi: 10.1016 / j.tig.2015.10.001


Like this post? Please share to your friends:
Залишити відповідь

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: