Природа патогенності вірусів

Природа патогенності вірусів

Вадим Агол
"Природа" №5, 2015

про автора

Вадим Ізраїлевич Агол – член-кореспондент РАН і РАМН, доктор біологічних наук, головний науковий співробітник Інституту поліомієліту і вірусних енцефалітів ім. М. П. Чумакова, завідувач відділом Науково-дослідного інституту фізико-хімічної біології ім. А. Н. Білозерського МГУ. Область наукових інтересів – молекулярна біологія і генетика вірусів.

Вважається, що віруси (від лат. virus – отрута) – щось неприємне, що приносить одні неприємності. Але це груба помилка. Віруси – ключові творці живої природи і двигуни її еволюції.

Що виникло раніше – вірус або клітина? Довгий час переважала дуже логічна точка зору: оскільки віруси – облігатні паразити і без клітки розмножуватися не можуть, то вони повинні були виникнути пізніше. І взагалі вважалося, що віруси – щось на кшталт "втекли", "божевільних" генів. Однак зараз широко поширений протилежний погляд – клітини походять від вірусів.

Один з головних доводів проти гіпотези про те, що віруси "втекли" з клітин, – той факт, що вірусні генетичні системи істотно різноманітніше клітинних. Як відомо, клітинні організми мають тільки двунітевие – лінійні або кільцеві – ДНК-геноми.А геном вірусу може бути представлений як одно-, так і двунітевой молекулами РНК або ДНК, лінійними або кільцевими. Також існують системи, що використовують зворотний транскрипцію. Так, у ретровірусів (наприклад, деяких онковирусов, ВІЛ) та параретровірусов (вірусів гепатиту В, мозаїки цвітної капусти та ін.) Одна з ланцюгів ДНК генома синтезується на матриці РНК. У вірусів, на відміну від клітинних організмів, реалізуються всі теоретично можливі способи зберігання і вирази генетичної інформації [1].

Другий важливий аргумент проти того, щоб вважати віруси відбулися з клітин, полягає в тому, що існує безліч вірусних генів, яких в клітинних організмах немає. Клітинні організми не тільки походять від вірусів, але і успадкували від них (і продовжують наслідувати) значну частину свого генетичного матеріалу. Особливий інтерес в цьому відношенні представляють ендогенні віруси (частини геному РНК або ДНК-вірусів, вбудовані в геном клітини), серед яких переважають гени, що походять від ретровірусів. Вважають, що ссавці успадкували понад половини генома від вірусів і їх найближчих родичів – "егоїстичних" генетичних елементів, наприклад, плазмід і транспозони. Таким чином, віруси – сородітелі людини.Часто послідовності генів ендогенних вірусів, які у великій кількості є в людському геномі, змінені і вже не кодують білки. Є серйозні підстави вважати, що такі послідовності беруть участь в регуляції роботи клітинних генів, хоча часто їх конкретні біологічні функції невідомі. Однак дещо важливе ми знаємо: наприклад, білок сінцітін, який кодується геном оболонки одного ендогенного ретровірусу, необхідний для злиття клітин при утворенні плаценти [2]. Значить, ні людина, ні плацентарні тварини не могли б народитися без цього ендогенного вірусу. Є й інший важливий приклад. З'ясувалося, що компонент геному одного з ендогенних вірусів контролює експресію проліндегідрогенази в деяких районах центральної нервової системи [3]. Можливо, цей фермент приймав важливе участь в еволюції мозку людини. Якщо в результаті мутацій експресія цього ферменту порушена, виникають психічні хвороби, в тому числі шизофренія. Також важливу роль віруси і їх родичі грають в горизонтальному перенесенні клітинних генів – від одного організму іншому.

Однак, незважаючи на ключову роль в еволюції, найбільшу популярність віруси отримали як патогени людини, тварин і рослин (до речі, завдяки цьому вони і були вперше виявлені). І далі мова піде про природу вірусної патогенності. У вірусів (особливо вірусів еукаріот) немає спеціального "бажання" нашкодити господареві, а тим більше його вбити. І в багатьох випадках віруси цілком мирно і дружелюбно уживаються з клітинами. Чому ж все-таки багато вірусів такі шкідливі? Звичайне пояснення полягає в тому, що патологія зараженої клітини викликається "пограбуванням" її ресурсів (матеріальних і структурних), які вірус направляє на власні потреби розмноження. Однак найбільшої шкоди може відбуватися від неощадливі захисних дій господарів і протівозащітной активності вірусів, яка прямо не пов'язана з їх розмноженням.

Механізми захисту та протівозащіти

Які головні захисні механізми зараженої клітини? Це компоненти вродженого імунітету: деградація РНК (вірусних, а також клітинних), пригнічення синтезу білків (як вірусних, так і клітинних), самоліквідація (апоптоз та інші види програмованої загибелі) і, нарешті, запалення.Власне, багато вірусів так і виявили своє існування – через викликаний ними запалення (енцефаліту, запалення легенів і т. Д.). Клітка бореться з вірусом, порушуючи власні обмін речовин і / або структуру, і її захисні механізми, як правило, самоповреждающему. Можна сказати, що людина, яка померла від поліомієліту (а помирає менше 1%), сам убив себе, борючись з інфекцією.

У відповідь на клітинну захист еволюція вірусів виробляє протівозащітние кошти, і між вірусом і клітиною йде гонка озброєнь. Ці кошти спрямовані насамперед проти загальних метаболічних процесів, що лежать в основі захисних реакцій клітини. Це знову пригнічення синтезу клітинних РНК і білків, порушення внутрішньоклітинної інфраструктури і транспорту клітини, придушення або, навпаки, запуск апоптозу та інших механізмів, що викликають програмовану клітинну загибель. Таким чином, протівозащітная стратегія вірусу багато в чому схожа на захисну поведінку клітини. Образно кажучи, борці застосовують одні й ті ж прийоми, б'ють в одні і ті ж ворота. Наприклад, клітина, пригнічуючи синтез вірусних білків, використовує інтерферон, а, щоб загальмувати його освіту, вірус, в свою чергу, пригнічує білковий синтез в клітці. Залежно від обставин вигоду отримує та чи інша сторона.Виявляється, головний внесок в патологію вносить не розмноження вірусу як таке, а протиборство клітинної захисту та вірусної протівозащіти. У фітопатології давно існує поняття "толерантність": патогенний вірус може активно розмножуватися в зараженому рослині, не викликаючи хворобливих симптомів.

Далі мова піде в основному про РНК-містять віруси (це більш простий приклад). Як РНК-вірус, проникнувши в клітку, видає свою присутність? І як клітина дізнається, що в неї потрапив вірус? Головна ознака, завдяки якому клітина це "розуміє", – вірусна двуцепочечной РНК, яка в принципі може утворюватися і в незараженной клітці, але не в таких кількостях і місцях. Клітка в деяких випадках дізнається також вірусну одноцепочечную РНК, а іноді (значно рідше) – і вірусні білки. Важливо, що впізнавання вірусної РНК неспецифічно: "відчувши" двуцепочечную РНК, клітина може "подумати", що в неї потрапив вірус, але який – вона не знає. РНК уловлюються рецепторами двох типів: толл-подібними (від англ. toll-like і від нього. toll – чудовий) рецепторами і спеціалізованими РНК-ХЕЛІКАЗИ. Вони включають ряд захисних механізмів на транскрипционном рівні, в тому числі утворення інтерферону.Крім того, вірусні РНК впізнаються вже "виконавцями" – залежною від двуцепочечной РНК протеїнкіназою PKR, яка фосфорилирует деякі фактори ініціації трансляції, пригнічуючи тим самим синтез білків; олігоаденілатсинтетаза (OAS), яка активує РНКаз L, що розщеплює РНК; системою РНК-інтерференції, що приводить до деградації РНК і порушення її трансляції.

Оскільки вірус впізнається як щось неспецифічне, клітина не може знати його "намірів". І взагалі на будь-який можливий вірус індивідуальну вроджену систему захисту було б неможливо придумати. Значить, клітина може боротися з вірусом тільки стандартними прийомами. І тому її оборонні дії часто неспівмірні наявної загрози. Однак, якщо захисні реакції клітини настільки неспецифічні, чому різні віруси викликають все-таки різні хвороби? По-перше, кожен вірус може заражати тільки певний вид клітин конкретних організмів. Це пов'язано з тим, що для проникнення в клітину він повинен провзаємодіяти з клітинними рецепторами, які йому "підходять". Крім того, для розмноження вірусів потрібна певна внутрішньоклітинна середовище (нерідко потрібні специфічні клітинні білки).По-друге, в той час як захисні реакції клітини стандартні, протівозащітние кошти вірусу у великій мірі індивідуальні, хоча і спрямовані проти стандартних клітинних механізмів.

У рослин в якості противірусного механізму дуже важливу роль грає РНК-інтерференція. З вірусної РНК утворюється двуцепочечной (важливий фактор, за яким клітина дізнається про наявність вірусу). За участю компонентів системи РНК-інтерференції – ферменту Dicer, який розрізає цю двуцепочечную РНК на фрагменти довжиною 21-25 пар нуклеотидів, а потім РНК-білкового комплексу RISC – в кінці кінців утворюються одноцепочечниє короткі фрагменти РНК. Гібрідізуясь з вірусної РНК, вони викликають або її деградацію, або придушення її трансляції. Такий захисний механізм ефективний, але може пошкоджувати саму клітку, що добре видно на прикладі віроідов. Це патогени рослин, короткі (кілька сотень нуклеотидів) молекули кільцевої одноцепочечной РНК, не покриті білковою оболонкою. Віроїди не кодують білки, але можуть викликати важкі симптоми в зараженому рослині. Це відбувається тому, що клітина захищається. Утвориться віроідная двуцепочечной РНК піддається дії всіх компонентів системиРНК-інтерференції, в результаті утворюються фрагменти одноцепочечной РНК, які гибрідизуючою вже не з вірусної РНК, а з клітинної. Це призводить до її деградації і розвитку симптомів захворювання. Однак багато вірусів рослин кодують різноманітні білки, що перешкоджають РНК-інтерференції (viral suppressors of RNA silencing – VSR). Вони або пригнічують розпізнавання і розщеплення вірусних РНК, або пригнічують формування і функціонування комплексу RISC. Тому ці VSR-білки можуть порушувати механізми фізіологічно важливою (не пов'язаної з вірусами) РНК-інтерференції, викликаючи патологічні симптоми.

"Сек'юріті" -белкі

Від роботи таких білків в значній мірі залежить протівозащіта вірусів, зокрема вірусів – дрібних РНК-містять патогенів. В цю велику групу входять, зокрема, збудники поліомієліту, гепатиту А, ящуру та ін. Особливість цих вірусів в тому, що за рідкісним винятком їх білки синтезуються у вигляді єдиного поліпротеїну, з якого потім утворюються окремі зрілі білки. Серед них можна виділити три групи. Перша складається з ключових білків – життєво важливих, з фіксованими функціями,безпосередньо забезпечують розмноження вірусу: РНК-залежні РНК-полімерази, необхідні для реплікації вірусного генома; капсидних білки, що утворюють білкову оболонку вірусу; протеази, які беруть участь в процесі перетворення поліпротеїну в зрілі білки; білок VPg (viral protein genome linked – вірусний білок, сполучений з геномом), службовець запалом для синтезу молекул РНК; ХЕЛІКАЗИ – дуже цінний фермент, який є у всіх вірусів, але грає не дуже зрозумілу роль. Друга група включає також життєво необхідні білки, але виконують "підсобні" роботи – гідрофобні білки "гіди" 2В і 3А. Вони направляють ключові білки в місця призначення і сприяють створенню оптимальної внутрішньоклітинної середовища для репродукції вірусу. У третю групу включаються лідерних білок L, відкритий в нашій лабораторії 30 років тому [4], і білок 2А; ми назвали їх "сек'юріті" -белкамі (security – охорона) [5]. Це спеціалізоване протівозащітное "озброєння" пикорнавирусов. Взагалі, всі ці три класи білків можуть боротися з захисними механізмами клітини. Але ключові білки і білки-"гіди" займаються цією роботою "за сумісництвом", так як у них є інші важливі обов'язки,яким повинні відповідати їх структура і функції. Отже, їх оборонні можливості обмежені необхідністю виконувати основну роботу. А ось "сек'юріті" -белкі трудяться за фахом "на повну ставку" – еволюція "найняла" їх саме для "охорони" (потім деякі з них "навчилися" робити і щось ще). Для виконання своїх обов'язків вони можуть мати будь-яку необхідну структуру [6].

Схема поліпротеїну (білка-попередника) пикорнавирусов

Одна з найважливіших функцій "сек'юріті" -белков полягає в тому, що вони беруть участь у визначенні долі зараженої клітини. Існує багато різних варіантів її загибелі, але два головних, найбільш відомих механізму – некроз і апоптоз, які розрізняються за морфологічними і біохімічними ознаками. При некрозі клітина лізує, а її вміст виливається назовні, у міжклітинний простір. При апоптозу на її поверхні утворюються добре помітні випинання, її ДНК деградує до нуклеосомної фрагментів, і в кінцевому рахунку клітина фрагментируется на окремі апоптотичні тільця, обмежені мембраною. Дуже важливо, як саме клітина помре.При некрозі розвивається захисне запалення, але при цьому вірус виходить з клітки і поширюється. При апоптозу ж поширення вірусу обмежена і зазвичай немає запальної реакції. Загибель зараженої клітини, як правило, – це акт самопожертви, що обмежує репродукцію вірусу.

Ми виявили, що зараження пікорнавіруси, зокрема вірусом поліомієліту (поліовірусом), включає апоптозну програму клітини [7]. Це відбувається по одному з класичних шляхів, коли з мітохондрій виходить цитохром c і активується каскад протеолітичних ферментів каспаз [8]. Але, з іншого боку, з'ясувалося, що у вірусів є антиапоптозних механізм – здатність пригнічувати апоптозну реакцію клітини [7]. Так, клітини HeLa, заражені поліовірусом або вірусом енцефаломіокардіта (теж пікорнавіруси), гинуть з ознаками некрозу. А ось якщо вимкнути антиапоптозних "зброю" (придушити синтез вірусних білків), клітина гине від апоптозу (самопожертви). У обох вірусів такою зброєю служать "сек'юріті" -белкі. Однак у вірусу енцефаломіокардіта в цій ролі виступає L-білок [5], а у поліовірусу – 2A-білок [9]. Лідерних білок не має ферментативної активності, тоді як 2А-білок – протеаза.У них немає нічого спільного ні в структурному, ні в біохімічному відношенні, але вони обидва мають антиапоптозних дією, заснованим на різних молекулярних механізмах.

Модель вірусу поліомієліту. Фото: virology.wisc.edu

Інший протівозащітний механізм "сек'юріті" -белков пикорнавирусов – порушення ядерно-цитоплазматичного транспорту [10-12]. Ми показали, що при зараженні цими вірусами підвищується проникність ядерної оболонки і порушується активний обмін макромолекулами між цитоплазмою і ядром. А якщо структура клітини пошкоджена, то вона не може включати свої регуляторні механізми для боротьби з вірусом. У поліовірусу "сек'юріті" -белок 2А порушує ядерно-цитоплазматичний транспорт, гидролизуя нуклеопоріни – компоненти ядерних пор [11]. А у вірусу енцефаломіокардіта працює лідерних білок – він впливає на клітинний каскад фосфорилювання нуклеопорінов [12, 13].

Протівозащітная функція "сек'юріті" -белков може проявлятися і по-іншому. Так, L-білки кардіовірусов (в тому числі вірусу енцефаломіокардіта) і 2А-білки ентеровірусів (включаючи поліовірус) пригнічують утворення інтерферону. А його дію гальмують L-білок вірусу ящура і 2А-білок поліовірусу. Проте "сек'юріті" -белкі пикорнавирусов – НЕ життєво важливі.Обох вартою можна видалити або викликати в них значні делеції (як у випадку L-білка кардіовірусов, 2A-білків вірусу гепатиту А і кардіовірусов) – і при цьому вірус не позбавляється життєздатності.

обопільне роззброєння

Модель менговіруса (штаму вірусу енцефаломіокардіта). Фото: virology.wisc.edu

Які будуть наслідки інактивації вірусних "сек'юріті" -белков для клітини? З одного боку, підвищиться чутливість вірусів до захисних механізмів вродженого клітинного імунітету. Але, з іншого боку, зросте і його самоповреждающему, самогубна активність. А що станеться, якщо одночасно вимкнути оборонні механізми клітини і вірусу? Ми вивчали таку ситуацію на прикладі взаємодії менговіруса (штаму вірусу енцефаломіокардіта) і клітин HeLa [14]. Заражені вірусом дикого типу, вони досить швидко гинуть від некрозу. А якщо вірус частково роззброєний (инактивирован лідерних білок), клітини HeLa живуть трохи довше і гинуть не від некрозу, а від апоптозу. Коли ж знижена обопільна оборона (в клітці вимкнений апоптоз хімічною сполукою, яка пригнічує каспаз, а у вірусу инактивирован його лідерних білок), навіть через вдвічі більший проміжок часу клітини відчувають себе значно краще, ніж ті, які не були роззброєні.А розмноження вірусу (і динаміка, і урожай) йшло зовсім однаково, незалежно від того, чи була виключена тільки його протівозащіта або одночасно знята і клітинна оборона. Виходить, що в клітинах, в яких ще немає серйозних патологічних ушкоджень (так званого цитопатического ефекту), може утворитися вже дуже багато вірусних частинок. Таким чином, для розмноження вірусу пошкодження клітини необов'язково. Отже, ефективною стратегією антивірусної терапії, спрямованої на полегшення симптомів захворювання, може служити одночасне придушення як вірусної протівозащіти, так і клітинної захисту.

Ефект одночасного вимикання клітинних захисних і вірусних протівозащітних механізмів. Заражені менговірусом дикого типу, клітини HeLa (а, Незаражені) швидко гинуть від некрозу (б, 4 ч після зараження). Клітини, заражені частково роззброєння вірусом, у якого инактивирован лідерних білок, живуть трохи довше і гинуть вже від апоптозу (в, 8 годин після зараження). Коли ж частково роззброєні і вірус (инактивирован його лідерних білок), і клітини (у них вимкнений апоптоз додаванням хімічної сполуки, яка пригнічує каспаз),навіть через вдвічі більший проміжок часу клітини відчувають себе значно краще, ніж ті, які не були роззброєні (г, д, 8 і 16 годин після зараження). Більшість клітин на панелях г ід морфологічно більше схожі на клітини на панеліа, Ніж наб ів. Скануюча електронна мікроскопія. Фото С. І. Галкіної

програмована загибель

Ця серія наших дослідів дала також можливість проникнути глибше в природу спричиненої вірусом некротической смерті. Що це – вбивство клітини вірусом або її самогубство (самопожертву), коли вона вирішує, що заради загального блага доцільніше загинути? Некротичних поразок піддаються:

  • плазматична мембрана (підвищується її проникність, утворюються "пухирі"),
  • цитоплазма (змінюються мікротрубочки і мікрофіламенти),
  • ядро (стискається, деформується, конденсується хроматин),
  • метаболічна активність (змінюються NADH-залежні відновні реакції, життєздатність).

При вимкненому апоптозу (додаванні хімічної інгібітора каспаз) різноманітні некротичні зміни залежать від того, функціонує вірусний лідерних білок чи ні.Наприклад, якщо він инактивирован, у клітини не змінюється мембранна проникність, чи не з'являються "пухирі", пов'язані з порушенням осмотичного рівноваги, не відбувається і ряд інших некротичних поразок. Одне з можливих пояснень цього ефекту таке: L-білок впливає на безліч мішеней в різних клітинних компартментах. Але оскільки цей білок невеликий і не має ферментативної активності, більш імовірно, що число його безпосередніх мішеней набагато менше. Ми припускаємо, що лідерних білок впливає на один або кілька ключових клітинних елементів, контролюючих долю клітини, і в результаті запускається її некротическая програма, яка відповідальна за більшість перерахованих патологічних змін. Отже, не вірус вбиває клітину некротическим шляхом, а вона сама кінчає життя самогубством (здійснює акт самопожертви). Ця точка зору узгоджується з новими уявленнями, відповідно до яких крім апоптозу існує ряд інших фізіологічно важливих видів програмованої (закодованої в клітинному геномі) загибелі клітин, в тому числі схожий з некрозом – некроптоз.

Таким чином, самопожертву клітини при вірусної інфекції може проявлятися у вигляді некроптоза або апоптозу.Некроптоз може бути захисною реакцією клітини на вірусну інфекцію, і не тільки в разі пикорнавирусов. Який механізм вигідніше для вірусу – залежить від умов. Ми бачимо, що його протівозащітное дія може проявлятися у вигляді "перемаршрутірованія" механізмів, закодованих в геномі клітини. Це важливий (хоча і не єдиний) спосіб протівозащіти і один з основних механізмів патогенності вірусів. Індуковані вірусом програми апоптозу і некрозу конкурують один з одним [15]. Ми показали, що при зараженні клітин HeLa поліовірусом спочатку включається апоптоз, а потім відбувається його придушення і запускається некротичний шлях. Таким чином, зараження клітини вірусом активує в ній ряд захисних дій, серед яких є два самогубних механізму програмованої загибелі – апоптозний і некротичний. А далі відбувається конкуренція між цими шляхами: пригнічення одного з них активує інший, і навпаки [16]. І все це регулюється клітинними білками, вірусними (в першу чергу "сек'юріті" -белкамі), а також зовнішніми факторами.

Гонка озброєнь

Так як у клітин існують захисні механізми, а у вірусів – протівозащітние, природно, між ними відбувається гонка озброєнь.Неконсервативний "сек'юріті" -белков дозволяє припустити, що вони адаптовані для протидії оборонним механізмам певного господаря [6]. І тому його зміна може супроводжуватися втратою функції "сек'юріті" -белка і, як наслідок, посиленням захисних реакцій господаря. Цим можна пояснити особливу патогенність "нових" (newly emerging – народжуються) вірусів. Так, вірус грипу – малопатогенних, майже нешкідливий кишковий вірус диких птахів. Коли він заражає людини, може виникати іспанка, пташиний або свинячий грип. Вірус атипової пневмонії – відносно безпечний для кажанів, а у людини від нього виникає важкий гострий респіраторний синдром, що супроводжується високою летальністю. Нарешті, ВІЛ (точніше – його предок) практично нешкідливий для мавп, а у людини він викликає СНІД. Дуже важливо, що нових факторів патогенності при переході до нового хазяїна у цих вірусів не виникає (просто в результаті декількох мутацій, що забезпечують проникнення в клітину, вони набувають здатність заражати людину). Іншим можливим механізмом порушення рівноваги між вірусом і господарем і появи нових патогенів може бути зміна вірусного протівозащітного зброї, наприклад,втрата старого або придбання нового "сек'юріті" -белка.

Однак тривала коеволюция господаря і вірусу повинна призводити до зниження патогенності останнього (взаємовигідної обопільною роззброєння). Класичний приклад – вірус міксоми / фіброми. В середині XIX ст. в Австралію завезли європейських кроликів, які швидко розмножилися і стали серйозною загрозою для сільського господарства. Через 100 років для контролю їх популяції стали використовувати патогенний вірус фіброми / міксоми (з сімейства поксвирусов, до якого належить і вірус віспи). Різні кролики по-різному реагують на цей вірус. У бразильських кроликів через три тижні після зараження він викликає доброякісну пухлину – фіброму (локалізований вузлик на шкірі). Але у європейських кроликів, чутливих до цього вірусу, вже через 10 днів після зараження розвивається генералізований смертельне захворювання.

Завезений до Австралії, цей вірус викликав переносяться комарами літні епізоотії, коли понад 99% інфікованих кроликів гинули менше ніж за два тижні. Перезимувати більше шансів мали менш вірулентні варіанти вірусу, і це призводило до відбору ослаблених (аттенуірованних) штамів.І приблизно через 10 років смертність європейських кроликів від еволюціонував вірусу знизилася вдвічі. Одночасно йшов відбір резистентних кроликів: їх смертність від вихідного вірусу знизилася приблизно в чотири рази. Всього за десятиліття (мізерно малий термін в рамках еволюції) приблизно в 10 разів покращилися взаємини між патогеном і господарем. Це, безумовно, кілька спрощена схема, оскільки гонка озброєнь не припиняється: у відповідь на підвищення резистентності кроликів може зростати і вірулентність вірусу. Однак це яскравий приклад ролі взаємодії вірусів і клітинних організмів в еволюції і тих і інших. Віруси і клітини "вчать" один одного, і отримані "знання" успадковуються. У 2013 р році два випускники кафедри вірусології МГУ Євген Кунин і Валер'ян Частка опублікували статтю про "віроцентріческом" погляді на еволюцію, згідно з яким протидію і кооперація вірусів і клітинних організмів – головний фактор їх еволюції [17].

Моя розповідь далеко не вичерпує тему: про природу патогенності вірусів відомо значно більше. Багато що з того, що ми зараз знаємо, вдалося вивчити в самі останні роки,і є всі підстави очікувати нових сюрпризів. Можна і потрібно звинувачувати віруси за важкі хвороби і необхідно боротися з ними, але ми повинні бути вдячні вірусам за існування і різноманітність живої природи, і в тому числі – за існування людини.

Автор вдячний колегам по науковій кооперації – співробітникам Інституту поліомієліту і вірусних енцефалітів ім. М. П. Чумакова РАМН, Московського державного університету ім. М. В. Ломоносова, Інституту білка РАН (Пущино Московської області), Університету Базеля (Швейцарія), Університету штату Вісконсін (США), Університету Неймегена ім. Радбода (Нідерланди).

Стаття заснована на лекції, прочитаної на школі "Сучасна біологія і біотехнології майбутнього" (Звенигород, 26 січня – 1 лютого 2014 г.).

література
1. Агол В. І. Віруси: коренева система дерева життя? // Природа. 2009. № 9. С. 3-11.
2. Black S. G., Arnaud F., Palmarini M. et al. Endogenous retroviruses in trophoblast differentiation and placental development // Am. J. Reprod. Immunol. 2010. V. 64. P. 255-264. doi: 10.1111 / j.1600-0897.2010.00860.x
3. Suntsova M., Gogvadze E. V., Salozhin S. et al. Human-specific endogenous retroviral insert serves as an enhancer for the schizophrenia-linked gene PRODH // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. V. 110. P. 19472-19477. doi: 10.1073 / pnas.1318172110
4. Kazachkov Yu. A., Chernovskaya T. V., Siyanova E. Yu. et al. Leader polypeptides encoded in the 5'-region of the encephalomyocarditis virus genome // FEBS Lett. 1982. V. 141. P. 153-156.
5. Romanova L. I., Lidsky P. V., Kolesnikova M. S. et al. Antiapoptotic activity of the cardiovirus leader protein, a viral "security" protein // J. Virol. 2009. V. 83. P. 7273-7284. doi: 10.1128 / JVI.00467-09
6. Agol V. I., Gmyl A. P. Viral security proteins: counteracting host defences // Nat. Rev. Microbiol. 2010. V. 8. P. 867-878. doi: 10.1038 / nrmicro2452
7. Tolskaya E. A., Romanova L. I., Kolesnikova M. S. et al. Apoptosis-inducing and apoptosis-preventing functions of poliovirus // J. Virol. 1995. V. 69. P. 1181-1189.
8. Belov G. A., Romanova L. I., Tolskaya E. A. et al. The major apoptotic pathway activated and suppressed by poliovirus // J. Virol. 2003. V. 77. P. 45-56.doi: 10.1128 / JVI.77.1.45-56.2003
9. Burgon T. B., Jenkins J. A., Deitz S. B. et al. Bypass suppression of small-plaque phenotypes by a mutation in poliovirus 2A that enhances apoptosis // J. Virol. 2009. V. 83. P. 10129-10139. doi: 10.1128 / JVI.00642-09
10. Belov G. A., Evstafieva A. G., Rubtsov Y. P. et al. Early alteration of nucleocytoplasmic traffic induced by some RNA viruses // Virology. 2000. V. 275. P. 244-248. doi: 10.1006 / viro.2000.0427
11. Belov G. A., Lidsky P. V., Mikitas O. V. et al. Bidirectional increase in permeability of nuclear envelope upon poliovirus infection and accompanying alterations of nuclear pores // J. Virol. 2004. V. 78. P. 10166-10177. doi: 10.1128 / JVI.78.18.10166-10177.2004
12. Lidsky P. V., Hato S., Bardina M. V. et al. Nucleocytoplasmic traffic disorder induced by cardioviruses // J. Virol. 2006. V. 80. P. 2705-2717. doi: 10.1128 / JVI.80.6.2705-2717.2006
13. Bardina M. V., Lidsky P. V., Sheval E. V. et al. Mengovirus-induced rearrangement of the nuclear pore complex: hijacking cellular phosphorylation machinery // J. Virol. 2009. V. 83. P. 3150-3161. doi: 10.1128 / JVI.01456-08
14. Mikitas O. V., Ivin Y. Y., Golyshev S. A. et al. Suppression of injuries caused by a lytic RNA virus (mengovirus) and their uncoupling from viral reproduction by mutual cell / virus disarmament // J. Virol. 2012. V. 86. P. 5574-5583. doi: 10.1128 / JVI.07214-11
15. Agol V. I., Belov G. A., Bienz K. et al. Competing death programs in poliovirus-infected cells: commitment switch in the middle of the infectious cycle // J. Virol. 2000. V. 74. P. 5534-5541. doi: 10.1128 / JVI.74.12.5534-5541.2000
16. Agol V. I. Cytopathic effects: virus-modulated manifestations of innate immunity? // Trends Microbiol. 2012. V. 20. P. 570-576. doi: 10.1016 / j.tim.2012.09.003
17. Koonin E. V., Dolja V. V. A virocentric perspective on the evolution of life // Curr. Opin. Virol. 2013. V. 3. P. 546-557. doi: 10.1016 / j.coviro.2013.06.008


Like this post? Please share to your friends:
Залишити відповідь

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: