Пріони: смертоносні молекули-зомбі

Пріони: смертоносні молекули-зомбі

Роман Фішман
"Популярна механіка" №11, 2015

"Найстрашніше в них те, що вони діють не як хижаки, а як віруси. Хижаки за своєю природою розумні і не знищують всіх жертв поголовно … А вони – просто розмножуються, заражають і пожирають. Все інше їм абсолютно байдуже", – так пояснює свій жах перед зомбі автор бестселера "Світова війна Z" Макс Брукс. Але те саме можна сказати і про пріони – справжніх смертоносних молекулах-зомбі.

Порівняння з ходячими мерцями напрошується. Як і вони, пріони в буквальному сенсі слова руйнують мозок, перетворюючи людину спершу в овоч, а потім – в труп. Як зомбі з людей, так і вони з'являються з самих звичайних білків. Їх украй складно знищити, зате самі вони смертельні в ста відсотках випадків. Втім, важко було б очікувати іншого від інфекційних агентів, яких взагалі не можна назвати живими. Кілька століть вони вислизали від учених – і навіть потім в їх існування повірили далеко не відразу. А тепер в них іноді бачать навіть джерело життя.

Вівці і людожери

Перше "нашестя зомбі" відзначено на рубежі XVII і XVIII століть, коли в Англії щосили гуркотіла промислова революція.Серед величезних стад, що забезпечували вовною швидкозростаючі текстильні підприємства, раз у раз почали траплятися "паршиві вівці". Напасти розвивалася повільно, але невідворотно: тварини болісно, ​​до крові свербіли об огорожу, потім порушувалася координація рухів, частіше і частіше траплялися судоми – через тиждень-місяць все закінчувалося смертю.

Пройшли століття, Пастер описав бактеріальні інфекції, а після робіт Іванівського і Бейерінк з'явилися уявлення і про вірусних захворюваннях. Але "почесуха овець", або скрейпі, залишалася загадкою. Все говорило про поразку мозку, тканини якого хвороба перетворювала на щось, схоже на губку, поїдену нерівними порами. Але на питання про її збудника фахівцям залишалося лише розводити руками: ні бактерій, ні вірусів знайдено не було. Зате знайшлися у скрейпі послідовники.

Інкубаційний період скрейпі може розтягнутися на роки. Але як тільки у тварини починають проявлятися перші симптоми, можна бути впевненим, що через кілька тижнів настане смерть

В одному і тому ж 1920 році, але незалежно один від одного, Ганс Крейтцфельдта і Альфонс Якоб описали невиліковне і невблаганний ураження нервової системи людини.З'являючись з невідомої причини, зазвичай в літньому віці, хвороба часто починалася проблемами зі сном і ослабленням когнітивних функцій, розвивалася втратою координації рухів і деменцією, а кілька років по тому вінчалася паралічем і функціональними порушеннями, остаточно несумісними з життям. Тканини мозку знову нагадували губку – і знову ніяких слідів збудника.

Рідкісне захворювання могло вивчатися ще довго і неквапливо, не створюючи особливого ажіотажу, якби у нього не виявився дивний родич в протилежній частині світу. У початку 1954 року чиновники Нової Гвінеї, тоді ще була частиною Австралії, склали звіт, в якому повідомляли про спалах небаченої місцевої хвороби куру. "Першою ознакою насувається смерті стає недоумство, за яким слід загальна слабкість аж до нездатності самостійно стояти на ногах, – говорилося в повідомленні. – На наступному етапі жертва лежить, не в силах навіть прийняти допомогу, поки, нарешті, не наступить загибель". Описом хвороби зайнялися медики Вінсент Зігас і Карлтон Гайдушек, які з'ясували, що вражає вона лише одне з новогвінейських племен, форе, що виділяється серед сусідів своєю пристрастю до канібалізму.Навряд чи можна вважати цю традицію якийсь особливо жорстокою: існування в умовах серйозного дефіциту життєвих ресурсів породжує і не такі звичаї. Так що після смерті аборигена форе його родичі поїдали останки, причому за традицією м'ясо діставалося чоловікам, а жінки і діти задовольнялися іншим, в тому числі і мозком. Як правило, захворювали саме вони, причому мозок дивувався в першу чергу: губчаста маса переродилася нервової тканини була все тієї ж, що і при скрейпі овець, і при хворобі Крейтцфельдта – Якоба. Так що незабаром лікарі вирішили, що мають справу з повільною вірусною інфекцією, яка вражає нервову тканину і передається аліментарним шляхом (як "зомбування"), через поїдання хворого мозку. Тільки ось виділити вірус знову ніяк не вдавалося.

Корови і радіація

Подібність хвороб (незвично довгий інкубаційний період і неминучість летального результату, заразність і, звичайно, характерні переродження нервової тканини мозку) дозволило припустити у них і загальну причину і об'єднати в групу трансмісивних губчастих енцефалопатій.

Інкубаційний період у хвороби Крейтцфельда – Якоба настільки тривалий, що деякі люди,отримали пріонних білок ще під час спалаху "коров'ячого сказу" 1980-х років, лише тепер починають демонструвати симптоми захворювання

Уже в 1960-х британські вчені припустили, що джерелом їх може виявитися білок: таємничий інфекційний агент не інактивувався смертельної навіть для вірусів дозою випромінювання. Це можна було пояснити крихітним розміром його частинок, набагато менших, ніж навіть віруси. Гіпотеза здалася не позбавленою сенсу, хоча в корені суперечила "основний догмі молекулярної біології", яка постулював односпрямований потік інформації, властивий усьому живому: від ДНК через РНК до білка. Чи можливо викинути з цієї короткої ланцюжка цілих дві ланки – і зберегти багато властивостей живого?

У 1970-ті пошуками збудника зайнявся каліфорнійський невролог Стенлі Прузінер. Робота йшла нешвидко: використовуючи біологічні рідини хворих скрейпі овець, вчені підтвердили, що хвороба невблаганна і розвивається у всіх до єдиної заражених мишей, хоча інкубаційний період затягується на півроку, а то й довше. Зате результати багаторічних експериментів виявилися сенсаційними: знову і знову, виділяючи перш невловимий інфекційний агент, вчені переконувалися, що це "голий" білок.

Прийняти таке вдалося не відразу.Чи жарт: патоген, який не має навіть натяку на ДНК, а між тим – інфекційний, розмножується і, як покажуть подальші дослідження, навіть мутуючий. Визнання сталося багато в чому за прислів'ям: "Не було б щастя, та нещастя допомогло". В кінці 1980-х у Великобританії вибухнула епідемія губчастої енцефалопатії великої рогатої худоби – "коров'ячого сказу". Хвороба поширилася так широко, що за наступні роки її виявили майже у 200 000 голів, було зафіксовано кілька сотень випадків передачі її людям. І це, безумовно, був білок: коровам він міг передатися від овець або з'явитися в співтоваристві випадково, а потім поширитися через кормові добавки, вироблені з кісткового борошна забитих тварин. В результаті в 1990-х пріони, як назвав смертоносні білки Прузінер, схрестивши слова "протеїн" і "інфекція", отримали майже загальне визнання, а в 1997 році сам вчений удостоївся Нобелівської премії. Викликав губчасті енцефалопатії "пріонних білок скрейпі" PrPSc було виділено і охарактеризовано, а незабаром знайшли і його здорового попередника, який – унікальний випадок! – отримав ім'я на честь свого аномального родича, ставши "клітинним пріонних білком" PrPЗ. Він зустрічається на мембранах клітин у багатьох частинах тіла і тканинах здорових людей і тварин, хоча найбільше – в клітинах нервової системи, як в самих нейронах, так і в підтримуючих їх клітинах нейроглії. Судячи з усього, він виключно важливий, але для чого?

Структура "здорового" білка PrPC містить ділянку з трьох α-спіралей і двухцепочечную антипаралельними β-шару. У "хворий" форми PrPSc цей домен утворений переважно β-шарами. Таку структуру можна назвати "заразною": її поява стимулює нормальні молекули PrPC переходити в таку ж аномальну форму PrPSc. Поодинці мономери PrPSc не існує і складаються в досить стійкі амілоїдні освіти з десятків, сотень і тисяч частинок. Розщеплюючись на фрагменти, ці освіти поширюються і "інфікують" нові молекули PrPC

явище зомбі

Було показано, що PrPЗ володіє високою спорідненістю з іонами міді, що може вказувати на його можливу роль у видаленні з клітки токсичних для неї важких металів. З іншого боку, максимальна концентрація PrPЗ спостерігається у контактів між нейронами деяких областей мозку. Клітинні мембрани тут буквально всіяні цим білком, що, можливо, говорить про те,що він грає якусь роль у формуванні або стабілізації синаптичних контактів. Інша група гіпотез говорить про те, що PrPЗ необхідний для видалення "забруднень" з поверхні клітин. Пов'язуючи їх, білок змінює форму, і, коли на мембрані нейрона накопичиться достатньо багато таких змінених білків, в ньому запускається механізм знищення, а клітина гине.

"Існує, напевно, 20 або 30 гіпотез про те, яку саме задачу може виконувати нормальна клітинна форма пріонів білка. Але якоїсь певної, чіткої функції у нього не знайдено, тому і виникають дебати, – розповів нам професор Медичної школи Меріленда Ілля Баскаков , не один рік присвятив вивченню пріонів і пріонних хвороб. – В останні роки активно обговорюється можлива роль PrPЗ в процесі розвитку нервової системи. Він може бути необхідний для того, щоб зі стовбурових клітин дозрівали нові нейрони – експерименти показали, що, якщо у стовбурової клітини вимкнений кодує цей білок ген PRNP, вона не може перетворитися в нервову ".

Функції здорового білка залишаються невідомими, але вони явно дуже важливі: ген PRNP характеризується високою консервативністю і мало відрізняється у людейі інших ссавців. Теоретично це і дозволяє пріонів передаватися між будь-якими видами тварин, що мають PrPЗ, – недарма губчасті енцефалопатії зафіксовані не тільки у людей, овець і корів, а й у кішок, норок, антилоп, оленів і навіть страусів. Передбачається, що перший білок "зомбі" в популяції може з'явитися випадково, в результаті неправильно сформованою просторової форми здорового білка PrPЗ. Ця помилка, на перший погляд незначна, змінює все.

Подібно зомбі, ряди яких множаться з кожним укусом, інфекційна форма PrPSc призводить до переродження нормальних молекул PrPЗ в нові пріони – процес розвивається як автокаталітіческая реакція, продукти якої самі прискорюють її. Як і зомбі, пріони люблять "ходити" незліченними ордами: частинки PrPSc складаються одна на іншу стопками, утворюючи досить стійкі волокна, так що кожен кінець такого освіти стає центром тяжіння для все нових і нових пріонів.

Зомбі у спадок

Хвороба Крейтцфельдта – Якоба, синдром Герстмана – Штраусслера – Шейнкера і інші пріонні захворювання (а відомо їх уже кілька десятків) розрізняються не тільки характером ураження і течії, а й механізмами виникнення.

Вважається, що одні з них частіше розвиваються в результаті спонтанного виникнення в клітці PrPSc або отримання його з їжею, а інші мають генетичну природу.

Вперше "передача зомбі у спадок" виявилася на рубежі 1970-х і 1980-х років, коли наполегливий італійський доктор Ігнаціо Ройтер провів власне "розслідування" смерті родичок своєї дружини, померлих від вкрай рідкісною причини – фатальною безсоння. Після смерті одного з родичів мозок його був вивчений і виявлена ​​мутація в 178-й позиції гена PRNP. Неправильна, схильна до "пріони переродження" конформація PrPЗ передається у спадок і зазвичай дає про себе знати вже в зрілому віці, коли людина починає страждати від все більш важкою безсоння і згасає за лічені місяці. Сьогодні фатальна безсоння діагностована в 40 сім'ях – приблизно у сотні чоловік.

"По одинці, мономерами, PrPSc взагалі не зустрічається, – каже Ілля Баскаков, – вони існують лише у формі агрегатів-мультімеров. Показано, що найменша частка PrPSc може складатися приблизно з шести мономерів, але, виростаючи, вони доходять до сотень і тисяч одиниць ". Досягнувши великих розмірів, білкове волокно розламується на безліч нових фібрил, кожна з яких стає зародком нової армії зомбі-пріонів.Пригнічена скупченнями цих бляшок клітина гине, а PrPSc поширюються далі. Знищити їх вкрай непросто: експерименти показали, що пріони неймовірно стійкі не тільки до радіації, але і до нагрівання, і навіть до дії потужних клітинних ферментів-протеаз.

уламки PrPSc можуть потрапляти в організм і ззовні, через біологічні рідини і тканини хворих тварин, під час деяких медичних процедур і просто з їжею. Більшість переродилися білкових частинок, мабуть, руйнується в шлунково-кишковому тракті, але деяким вдається дістатися до місця дії, подолавши навіть гематоенцефалічний бар'єр, що стоїть на кордоні між кров'ю і тканинами мозку. здатність PrPSc проходити крізь цю вельми надійну перепону залишається однією з головних його загадок.

добрі монстри

Такі властивості характерні не тільки для PrPЗ – навіть у дріжджів знайдений свій "пріонних білок" Ure2, здатний переходити в нестандартну, але вкрай стійку амілоїдних форму. Можливо, це неспроста: "Пріони можуть і не бути патогенними, – написав з цього приводу дослідник Рендал Халфманн, – вони можуть грати роль" ненуклеіновой ", білкової спадковості у здорових клітин і організмів".На підтвердження цієї ідеї Халфманн і його колеги показали, що дріжджовий білок Ure2, набуваючи нестандартну конформацию, впливає на цілий ряд сигнальних шляхів клітини, в тому числі і на активність гена FLO11. У свою чергу, синтезується на цьому гені білок Flo11p необхідний клітинам дріжджів для того, щоб "зчіплюватися" один з одним, формуючи стійкі до несприятливих умов плівки. Так "пріони переродження" білка Ure2 може сприяти адаптації та виживання клітин.

Ще одну ложку меду до бочки пріонів дьогтю додали роботи Джеймса Чена і його колег. Дослідники показали, що білок MAVS, один з необхідних для роботи нашої імунної системи, переходить в амілоїдних пріонну форму не в зло, а виключно на благо. Виявивши інфіковану певними вірусами клітку, він "осідає" в ній, і його накопичення служить сигналом до посиленого синтезу інтерферонів і залученню макрофагів для знищення зараженої клітини разом з усім її небезпечним вмістом.

На зрізі ділянки мозку пацієнта з пріонів хворобою амілоїдні скупчення білка видно як білі бляшки

"На цей рахунок існує цікава гіпотеза, яка вказує на те,що такі амілоїдні форми можуть бути взагалі у всіх білків, що це загальна властивість поліпептидних ланцюгів, – продовжує Ілля Баскаков. – Мало того, такі структури найбільш стабільні. Тому висловлене припущення про те, що саме в таких формах білки могли існувати в "пребіотіческіх супі", в якому колись проходила хімічна еволюція молекул і зароджувалося життя ".

Дійсно, деякі еволюціоністи вважають, що амілоїдні конформації білків володіють всіма ключовими здібностями, необхідними для ролі "предків життя". Вони здатні змінюватися і розмножуватися, виконувати певні функції, передаючи свої особливості наступним поколінням. Якщо ця думка має рацію, то ми живемо в дуже дивному світі, де все живе з'явилося на світло від дивних і небезпечних білків, які сьогодні ми можемо сприймати не інакше як безжальних зомбі.


Like this post? Please share to your friends:
Залишити відповідь

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: