При розвитку ракової пухлини клітин необхідно мігрувати • Віра Башмакова • Новини науки на "Елементи" • Молекулярна біологія

При розвитку ракової пухлини клітин необхідно мігрувати

Мал. 1. З декількох білків, що беруть участь в канцерогенезі, тільки ERBB2 викликає розвиток пухлини з однієї клітини в 3D-культурах. Отримана пухлина переповзає в просвіт "часточки". Довжина масштабної лінійки 10 μм. Зображення з обговорюваної статті в Nature

Розвиток ракової пухлини може початися з однієї-єдиної ненормальною клітини, оточеній абсолютно добропорядними і нешкідливими сусідами. Ці сусідні клітини постійно виділяють певні речовини, які регулюють правильну життєдіяльність тканини і пригнічують в ній будь-яку онкогенную активність. Яким же чином мутантною клетке- "злочинницю" вдається дати початок пухлини в такому "пристойному оточенні"? Клітинні біологи з Гарвардської медичної школи скрупульозно вивчили цю проблему. Їх результати не тільки проливають світло на молекулярні механізми початкових етапів раку, але і можуть допомогти в припиненні розвитку пухлин.

Для своїх експериментів вчені використовували тривимірні органотипових культури – тобто клітинні культури, що не розпластані на чашці, а мають кулясту форму з порожниною посередині і складаються з більш-менш диференційованих клітин (такі тривимірні структури ще називають "часточками").З цими культурами доводиться багато возитися, зате вони більше схожі на справжню тканину, і клітинні та молекулярні події, що відбуваються в них, набагато ближче до тих, що відбуваються в живому організмі.

Схема експерименту була проста. Дослідники змусили невелику частину (менше 0,5%) клітин культури експресувати різні "підозрілі" білки (тобто ті, які беруть участь в початкових стадіях канцерогенезу) і стали дивитися, експресія якого з них призведе до розвитку пухлини. Серед цих білків були, можна сказати, "зірки": знаменитий транскрипційні фактор Myc, який регулює експресію близько 15% всіх людських генів і помічений в запуску безлічі різних пухлин, а також представник великого сімейства циклінів – циклін D1 (див. Cyclin D1), який займається регулюванням клітинного циклу і чия неправильна активність теж може бути причиною раку.

Тим дивніше виявилися результати. Ці "злочинні" молекули в даному випадку були абсолютно невинні, оскільки експресують їх клітини не показували характерного для ракових пухлин клонального зростання, а спокійно і бездіяльно сиділи на своєму місці, практично нічим не відрізняючись від контролю.

Тоді дослідники змусили клітини експресувати ERBB2 – клітинний рецептор, який часто буває оверекспрессірован при деяких видах раку грудей. І ось тут картина була зовсім іншою: навантажені ERBB2 клітини стрімко починали ділитися, даючи початок пухлиноподібних утворень (рис. 1). При цьому "пухлина" завжди переповзала всередину порожнини часточки (рис. 2) – це нагадує поведінку справжніх ракових пухлин грудей на ранніх стадіях: вони теж завжди лізуть в просвіт залози. Причому блокування клітинного ділення, зупинивши зростання пухлини, ніяк не впливала на її переміщення. Це говорить про те, що міграція пухлини регулюється незалежно від її зростання, хоча і запускається, мабуть, все тим же ERBB2.

Мал. 2. Пухлина мігрує в просвіт "часточки" (нижній ряд), В той час як контроль залишається на місці (верхній ряд). білі цифри в правому нижньому кутку кожної картинки позначають час в годинах після індукції онкогена. Довжина масштабної лінійки 10 μм. Зображення з обговорюваної статті в Nature

Настільки одноманітне поведінку отриманих пухлин свідчило про те, що їх розвиток – процес чітко і жорстко регульований.А раз так – можна було покопатися в каскадах, що викликаються експресією ERBB2, і розібратися з тим, які процеси онкогенеза від чого залежать і чи немає якогось способу ці процеси зупинити.

Мал. 3. Пухлина розвивається, коли клітини експресують і myrAKT1 (myrAKT1 – це постійно активна форма AKT1 – одного з білків згаданого в тексті PI (3) K-шляху), який індукує ненормальне клітинний розподіл, і MT1-MMP, одну з матриксних металопротеїназ, що викликає міграцію клітин (права верхня картинка). Експресія цих білків окремо або використання Myc замість myrAKT1 не викликають розвитку пухлини. Іншими словами, для появи пухлини необхідні і активація клітинного ділення, і міграція ненормальних клітин. Довжина масштабної лінійки 10 μм. Зображення з обговорюваної статті в Nature

Експресія ERBB2 в клітці запускає два важливих каскаду реакцій – MAPK-шлях (див. MAPK / ERK pathway) і PI (3) K-шлях (див. PI3K / AKT / mTOR pathway). Дослідники спробували заблокувати кожен з цих шляхів, щоб подивитися, який з них забезпечує міграцію пухлини. Результати швидше говорили на користь MAPK-шляху. Вченим навіть вдалося змусити клітини мігрувати, просто запустивши в них експресію одного з білків цього шляху.Клітини тільки переміщалися, ніякого ненормального розподілу, що приводить до зростання пухлини, не спостерігалося. Однак коли вчені на самому ранньому етапі заблокували міграцію онкогенної клітини в просвіт часточки, клітини перестали ненормально ділитися, і зростання пухлини зупинився. У той же час, блокування переміщення клітин на кілька днів пізніше вже не робить ніякого впливу на розвиток пухлини. Іншими словами, існує такий момент, коли для розвитку пухлини необхідно, щоб клітини не тільки несамовито ділилися, але і могли безперешкодно мігрувати (рис. 3).

Взагалі-то вважається, що міграція пухлинних клітин – це захисний механізм, "проганяє" ненормальні клітини геть з епітелію. Однак отримані результати свідчили, що на певному етапі ця міграція може до того ж забезпечити поділ пухлинних клітин. Подальші експерименти показали, що міграція не тільки сама по собі впливає на ріст пухлини, скільки полегшує його, "випускаючи" ненормальні клітини з переважної їх активність оточення. У світлі цього стає зрозуміліше механізм, за яким розвиток пухлини може початися після механічного пошкодження цілісності тканини (наприклад,через саден або подряпин) – структура тканини зіпсована, процеси збиті, міжклітинні зв'язки порушені, і ось тут-то онкогенна клітина пускається в безконтрольне розподіл. До речі, уявіть собі, наскільки ж сильно нормальна епітеліальна тканина пригнічує в собі будь-яку онкогенную активність, якщо навіть такі "монстри", як Myc, не можуть її перебороти.

А взагалі-то, дослідження міжклітинних взаємодій і міграцій на культурах клітин – справа дуже тонка і неоднозначне. Хоча 3D-культури і є однією з найбільш коректних моделей реальної тканини, але і вони мають дуже велику кількість припущень і обмежень. Цілком можливо, що отримані результати, якими б блискучими вони не були, виявляться всього лише слабким (і, може бути, спотвореним) відображенням того, що відбувається насправді. Так чи інакше, тема явно потребує подальших досліджень.

джерело: Cheuk T. Leung, Joan S. Brugge. Outgrowth of single oncogene-expressing cells from suppressive epithelial environments // Nature. 2012. V. 482. Pp. 410-413.

Віра Башмакова


Like this post? Please share to your friends:
Залишити відповідь

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: