"Поворот і замок": нова модель м'язового скорочення • Віра Башмакова • Новини науки на "Елементи" • Молекулярна біологія, Біофізика

“Поворот і замок”: нова модель м'язового скорочення

Мал. 1. Класична картинка, що показує структуру м'язи. Зображення з сайту ru.wikipedia.org

Майже будь-яка непорушна загальноприйнята теорія, яку з прокльонами зубрять школярі і яку втомлено і однаково розповідають вчителі і навіть професора ВНЗ, при уважному розгляді виявляється зовсім не однозначною, захоплюючою і повною загадок. До теорії м'язового скорочення вищесказане відноситься повною мірою. У загальних рисах вона була розроблена ще в 50-х роках минулого століття, і класичний малюнок (рис. 1) з Актинові і міозіновимі нитками досі кочує з підручника в підручник. Однак реальна картина скорочення м'язи куди заплутаніше, цікавіше і незрозумілішим, з безліччю подробиць і несподіваних дійових осіб і зі складними ролями, які виконують ці особи. Про нову і дивовижною галузі науки, що знаходиться на стику фізики, математики та біології і вивчає механізми м'язового скорочення, розповіли в своїх лекціях на що проходить за підтримки РВК, Фонду "Династія" і РФФД Зимовій школі Future Biotech доктор фізико-математичних наук Андрій Кімович Цатурян і доктор біологічних наук, завідувач Лабораторією біологічної рухливості Інституту імунології та фізіології УрВ РАН Сергій Юрійович Бершіцкій.

азбучні істини

Почнемо з азів – власне, з класичної теорії м'язового скорочення. Базова сократительная одиниця м'язової тканини називається саркомером. Краї саркомера – Z-диски – складаються з переплетених ниток різних білків. До одного з цих білків чіпляються актинові мікрофіламенти, уздовж яких тягнуться регуляторні білки тропонин і тропомиозин (рис. 2). Інший білок – тітін, найбільший з відомих у даний час білків, – кріпиться до сусідній ділянці Z-диска і служить довгою-довгою основою, з якою зв'язуються молекули білка міозину. Таким чином, саркомер складається з чергуються тонких (утворених численними молекулами актину і регуляторними білками) і товстих (що складаються з теж численних молекул міозину і допоміжних білків) ниток.

Мал. 2. Актинові мікрофіламенти обмотані регуляторними білками – тропоміозіном і прикріпленим до нього тропонином, що складається з трьох різних субодиниць. Коли в м'язовій клітці немає іонів кальцію, тропомиозин загороджує міозин сайт зв'язування з актином. Однак коли іони кальцію є, вони приєднуються до тропонину, який змінює свою конформацію і перестає утримувати тропомиозин на Актинові нитках.В результаті актинові сайти виявляються відкриті для зв'язування, міозіновие головки можуть причепитися до них, і м'язове скорочення стає можливим. Зображення з сайту www.med4you.at

І ось починається дещо цікаве. Імпульс, який підійшов до нервово-м'язового з'єднання, викликає підвищення внутрішньоклітинного рівня кальцію. Кальцій приєднується до регуляторних білків, які обмотували актин і загороджували його від міозину, в результаті чого ці білки зміщуються, і головка міозину, що містить продукти гідролізу АТФ, припадає до молекули актину. В результаті різних пертурбацій (які докладно описані нижче), міозин міцно зчіплюється з актином і змінює свою конформацію, повертаючи хвіст щодо головки і впливів продукти гідролізу. Це відбувається на безлічі миозинових головок і призводить до того, що актинового нитку трохи зсувається щодо міозіновой. Потім міцно зчеплений з актиновой ниткою миозин зв'язується з АТФ, відчіплюється від актину і зазнає зворотні конформаційні зміни – тобто відвертає хвіст назад (рис. 3).

Мал. 3. Схема м'язового скорочення (класичний цикл Лімна-Тейлора)

Так, перебираючи головками, міозіновие молекули і забезпечують роботу м'язи. Розслаблення ж м'язів відбувається тоді, коли до м'язової клітці перестав підходити імпульс і в неї перестав надходити кальцій. Тоді відчепили один від одного Актинові і міозіновие нитки поступово повертаються в своє початкове положення (частково завдяки еластичним властивостям молекул тітін), і м'яз розслабляється.

Мал. 4. Страхітлива схема, що показує, яка астрономічне існує кількість миозинових моторів. Зображення з сайту www.motorprotein.de

Взагалі, здатність міозину рухатися уздовж актиновой нитки – це занадто зручне властивість, щоб використовувати його тільки для м'язового скорочення. Тому безліч різних видів міозину (їх ще називають "міозіновимі моторами", їх філіпченкове дерево показано на рис. 4) застосовується різними видами клітин для безлічі різноманітних функцій – крім власне скорочення м'язів вони можуть забезпечувати внутрішньоклітинний транспорт, рухати трансмембранні білки і так далі (рис . 5).

Мал. 5. Ось приклади функцій, які можуть виконувати в клітці міозину різних видів.Вони можуть тягнути уздовж актиновой нитки будь-якої вантаж (в даному випадку везикулу), можуть зрушувати актиновую нитка щодо іншої актиновой нитки або щодо мембрани і можуть, нарешті, забезпечувати м'язове скорочення. Зображення зі слайдів до лекції А. К. Цатурян на Зимовій школі

Різні МІОЗИНУ сильно відрізняються один від одного за будовою (рис. 6): вони можуть бути одноголового або двоголовий, з довгими або короткими хвостами; проте головна функціональна частина – головка – має практично однакову будову у всіх видів міозину. Тобто принцип роботи міозину однаковий у всіх випадках, а деталі (наприклад, розмір хвоста) забезпечують ту чи іншу спеціалізацію.

Мал. 6. Ось які різні бувають міозину. Зображення зі слайдів до лекції А. К. Цатурян на Зимовій школі

Міозину – це не єдині моторні білки. Крім них існує ще два класи моторів – динеина і кінезин. На відміну від миозинов, які рухаються по актиновой нитки, динеина і кінезин бігають по микротрубочкам, причому динеина – тільки в одну сторону, а кінезин – тільки в протилежну.

гіпотеза важеля

Тепер прийшов час детальніше розібратися, що ж відбувається з міозином при м'язовому скороченні.Почнемо з загальноприйнятою в даний час теорії, відомої під назвою "Гіпотеза важеля".

Подивимося уважніше на молекулу міозину (а конкретніше – найзручнішого для досліджень міозину II, рис. 7). Зрозуміло, що в головці міозину має бути як мінімум два важливих місця – одне, хапають за актину, і друге, в яке залазить АТФ. Дослідники, що працюють з міозином, дотепно назвали "актинового" ділянку головки "пащею", а "АТФний" – "кишенею". І пертурбації, що відбуваються з міозином, можна описати досить грубим виразом: "закрий пащу і тримай кишеню ширше".

Мал. 7. Структура міозину. Легкі ланцюги навколо хвоста виконують регуляторну роль в гладких м'язах і в нем'язові міозину. Зображення зі слайдів до лекції А. К. Цатурян на Зимовій школі

Справа в тому, що, щоб АТФний кишеню відкрився і в нього міг потрапити АТФ, актинового пащу повинна бути закрита (тобто миозин повинен сидіти на актине): закрита верхня щелепа пасти відтягує стулку кишені, і той відкривається. АТФ влазить в широко розкритий кишеню.

І ось тут починається найцікавіше. Гідроліз АТФ може відбуватися тільки в закритому кишені, а для того, щоб кишеню закрився, повинна відкритися пащу – тобто миозин повинен відвалитися від актину. Але це ще не все.Щоб забезпечити гідроліз, околиці кишені повинні трохи перебудуватися, зрушити. Зрушуючи, околокарманние ділянки викликають невеликі зміни сусідніх областей, які, в свою чергу, призводять до того, що жорсткий домен міозину під назвою "конвертер" перекидається з одного стійкого стану в інше і тягне за собою міозінових хвіст, відхиляючи його на цілих 60 °. Курок зводиться.

Тепер починається наступний акт. Міозин з кишенею, набитою АДФ і фосфатом, повинен обов'язково пригорнутися до актину і закрити пащу, бо інакше виплюнути фосфат він не в змозі (тобто чисто теоретично він його коли-небудь виплюне, але дуже нескоро, тому міозин – це, по суті , актин-залежна АТФаза). Міозин спочатку слабо зв'язується з актином за допомогою електростатичних взаємодій, а потім запускається процес закриття пасти. Відбувається це так. В результаті конформаційних змін міозіновая головка розгортається до актиновой нитки таким чином, що, по-перше, утворює контакт, дуже великий за площею (більше 18 нм2!), А по-друге, міозин зчіплюється відразу з двома актиновими молекулами за допомогою гідрофобних і електростатичних взаємодій,в результаті чого спорідненість міозину до актину виявляється в тисячу разів вище, ніж при першому з'єднанні.

Отже, міозин випльовує фосфат і, міцно-міцно вчепившись в актин, зазнає зворотні конформаційні зміни – хвіст його "вистрілює", зсувається щодо головки. Це відбувається відразу на безлічі молекул міозину і тому призводить до руху актиновой нитки щодо міозіновой, а отже – і до скорочення м'язи. Після цього АДФ викидається з кишені. Міозин залишається зчеплений з актином; пащу його закрита – навіть замкнені! – міцно-міцно, і якщо клітина мертва і все АТФ в ній вже закінчилися, то на цьому сумному моменті історія закінчується, міозин і актин так і залишаються в назавжди зчепилися, застиглому стані, а у організму починається трупне задубіння. Більш оптимістичний сценарій, характерний для живої клітини з солідним запасом АТФ, передбачає, що в кишеню (який, як ми пам'ятаємо, головка із закритою пащею тримає ширше) влазить нова молекула АТФ, пащу відкривається, міозин відлипає від актину і цикл повторюється заново.

Roll and lock: повертаємо і замикаємо

За гіпотезою важеля, в м'язовому скороченні існує тільки один момент генерації сили – коли повертається міозінових хвіст (важіль).Однак деякі дані рентгенографії і томографії м'язів не те щоб не узгоджуються з цією теорією, а свідчать про те, що існує ще якийсь незрозумілий момент в скороченні м'яза, який гіпотеза важеля не пояснює. Тому група дослідників під керівництвом А. К. Цатурян запропонувала теорію м'язового скорочення під назвою "Roll and lock" – "Повертаємо і замикаємо" (див .: Michael A. Ferenczi et al., 2005. The "Roll and Lock" Mechanism of Force Generation in Muscle). За цією теорією, міозіновие головки сідають на актин ще до гідролізу АТФ, причому сідають НЕ струнко і організовано, а як попало. На голівці міозину є довгий виступаючий домен – "щуп", – який "намацує" підходящу собі (кислу і негативно заряджену) частину актиновой нитки і прилипає до неї – як доведеться, під першим-ліпшим кутом. Однак варто відбутися гідролізу АТФ, як міозин змінює свою конформацію, головки повертаються під потрібним кутом і міцно і чітко, як ключ з замком, зчіплюються з актиновой ниткою, а з миозинового кишені викидається фосфат. І ось тільки після цього відбувається поворот важеля. Іншими словами, модель виходить двухстадийной – на першому етапі головка міозину міцно і чітко вцепляется в актин і при цьому трохи повертається, а на другому – повертається важіль, причому сила, яка потім призведе до руху м'язи,генерується на обох цих етапах.

Крім рентгеноструктурних і томографічних даних, які дуже добре узгоджуються з теорією "Roll and lock", існує і кілька непрямих, але дуже красивих доказів її правоти. Наприклад, відомо, що під час м'язового скорочення, в тому випадку, якщо м'яз не змінює свою довжину, всього трохи більше 40% миозинових головок сидить на актине, а решта бовтаються ні до чого не приєднаними. Однак коли стислу м'яз насильно розтягують (наприклад, таке буває при бігу, коли людина приземляється на напружену м'яз), то жорсткість м'язи різко збільшується через те, що майже всі вільні міозіновие головки різко зчіплюються з актиновой ниткою. Однак, судячи з рентгеноструктурньїм даними, зчіплюються вони аж ніяк не "намертво", як ключ із замком, а просто як попало. Пояснити це можна якраз за допомогою теорії "Roll and lock". Гідроліз АТФ при розтягуванні м'язи припиняється (воно й зрозуміло: який сенс витрачати АТФ, якщо робота відбувається не м'язом, а над м'язом), І все міозіновие головки переходять в стан "активного актинового пошуку" – їх стирчить щуп шукає актиновую нитка, намацує на ній відповідне місце і зчіплюється з ним – не міцно-міцно, не як ключ із замком, а як попало.Однак для того, щоб збільшити жорсткість м'язи (і цим захистити кістки від перелому) цього виявляється достатньо.

підсумок

Гіпотеза "Roll and lock" уточнює гіпотезу важеля. Вона краще узгоджується з експериментальними даними і описує м'язове скорочення більш докладно. Але абсолютно точно можна сказати, що і ця теорія може бути уточнена і розширена – проте яким саме чином, ми поки що не знаємо. М'язове скорочення, яке інтенсивно і ретельно досліджується вже багато років, багато в чому як і раніше залишається нерозгаданою загадкою.

відеоілюстрації:
1) Відео 1. відеоілюстрацій гіпотези важеля. Міозин чіпляється до актиновой нитки, вцепляется в неї, повертає хвіст, потім відчіплюється і повертає хвіст в попереднє положення. Відео Кеннета Холмса.
2) Відео 2. відеоілюстрацій гіпотези "Roll and lock". Міозин спочатку шукає відповідне положення на актиновой нитки, потім слабо з'єднується з нею, потім зчіплюється міцно – при цьому вся головка повертається і розвиває певних зусиль, і тільки потім повертається хвіст. Відео Мері Ріді.

джерела:
1) Лекції А. К. Цатурян і С. Ю. Бершіцкого на Зимовій школі FutureBiotech.
2) Н. А. Кубасова, А. К. Цатурян.Молекулярний механізм роботи актин-миозинового мотора в м'язі (PDF, 5,7 Мб) // Успіхи біологічної хімії. 2011. Т. 51. С. 233-282 – відносно свіжий, дуже докладний і добре написаний російськомовний огляд по темі, знаходиться у вільному доступі.
3) К. Бегшоу. М'язове скорочення // М .: Мир. Тисяча дев'ятсот вісімдесят п'ять.
4) Н. Б. Гусєв. Молекулярні механізми м'язового скорочення (PDF, 321 Кб) // Соросівський освітній журнал, т. 6, №8, 2000. С. 24-32.
5) А. Н. Тихонов. Молекулярні мотори. Частина 2. Молекулярні основи біологічної рухливості (PDF, 852 Кб) // Соросівський освітній журнал, с. 18-24, 1999..

Віра Башмакова


Like this post? Please share to your friends:
Залишити відповідь

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: