Клітини собачої саркоми перетворилися в самостійних паразитів 11 тисяч років тому • Олена Наймарк • Новини науки на "Елементи" • Паразитологія, Імунологія, Мікробіологія, Генетика

Клітини собачої саркоми перетворилися в самостійних паразитів 11 тисяч років тому

Мал. 1. Найдавніший череп собаки, знайдений в Розбійницької печері на Алтаї. Вік знахідки близько 33 тисяч років; проте собаки дольодовикового часу, найімовірніше, не залишили нащадків, і люди післяльодовиковий одомашнили інших собак, у яких і з'явилася собача саркома. Фото зі статті N. Ovodov et al. 2011. A 33000-Year-Old Incipient Dog from the Altai Mountains of Siberia: Evidence of the Earliest Domestication Disrupted by the Last Glacial Maximum

Триває дослідження трансмісивною венеричною саркоми (ТВС) собак – цікавого випадку перетворення багатоклітинній тканини в одноклітинних паразитів. Клітини ТВС, як з'ясувалося, знайшли самостійність і стали хвороботворними паразитами, які переносяться від одного собаки до іншого при статевих контактах. Ця паразитична клітинна лінія утворилася, за уточненими розрахунками, 11 тисяч років тому, на зорі одомашнення собак. Таким чином, ТВС є найдавнішою клітинною культурою; вона несе геном першої хворої собаки, правда за минулий час її гени зазнали значних мутаційні зміни. Близько 10 тисяч білок-кодують генів містять принаймні одну мутацію, в цьому геномі виявлено 1,9 мільйона нуклеотидних замін. Проте, навіть при такій мутаційної навантаженні "клітинна культура" ТВС продовжує існувати, демонструючи чудову стійкість.Аналіз генів ТВС дозволяє накидати портрет першого носія трансмісивною саркоми, представника древніх домашніх собак.

Трансмісивна венерична саркома собак (ТВС) була вперше описана в кінці XIX століття М. А. Новинським. Пухлини розвиваються як правило в районі статевих органів собак, рідко дають метастази; собака хворіє кілька місяців, потім в більшості випадків одужує, набуваючи імунітет. Ця хвороба найчастіше переноситься статевим шляхом (звідси і термін "венерична саркома"). У 2006 році були опубліковані результати дослідження генома клітин ТВС, і ці результати виявилися зовсім несподіваними. Вчені тоді з'ясували, що клітини саркоми не є переродилися клітинами хворих собак, а насправді – це клітини древніх носіїв цього захворювання. Звідси виводиться дивовижна історія ТВС: колись ракові клітини якимось чином знайшли самостійність, перетворившись в одноклітинних паразитів. З тих пір вони подорожують від одного собаки до іншого, тварини передають їх при статевому акті. Досить однієї паразитичної клітини, щоб почалося хворобливе розростання тканини.Ці клітини-паразити обходять імунний захист, знижуючи експресію генів головного комплексу гістосумісності. Тому імунна система не відразу дізнається ворогів, її захисні дії відкладаються на кілька місяців. Так що у заражених собак є достатньо часу для передачі хвороботворної клітини наступної жертви.

Таким чином, ТВС – це приклад клітин багатоклітинного організму, що реалізували своє "право на самовизначення" і повернулися в початкове одноклітинне існування. Але ця революція не зробила їх по-справжньому вільними, так як вони пристосувалися до паразитичного способу життя і не можуть існувати поза тваринного; крім того, у них втрачена здатність до статевого розмноження. Тобто клітини ТВС є клоном, найстарішою з відомих нам клітинних культур ссавців, які вимагають постійного пересіву. Крім того, це клітини древніх собак, що збереглися, правда, не в суперхолодільніках і сильно змінилися, але зате живі. Вивчення цього дивного клону може багато розкрити як в області лікування ракових захворювань, так і в області еволюції багатоклітинних організмів, а також в історії одомашнення собак.Так що вивчення цього захворювання з приватних ветеринарних питань перемістилося на передовій фронт біологічної науки.

Нове дослідження, проведене міжнародною групою вчених, які подаються Елізабет Мерчисон (Elizabeth Murchison) з Інституту Сенгера і Девідом Уедж (David C. Wedge) з відділення ветеринарії Кембриджського університету за участю Робіна Вайса (Robin A. Weiss), присвячене оцінці мутаційного вантажу, який накопичили клітини саркоми за час свого існування, і, паралельно, його датування. Для цього вчені аналізували геноми двох ТВС – одна була взята від австралійської дворняги, а інша – від кокер-спанієля з Бразилії (були прочитані і геноми хворих господарів). Через таку географічну віддаленість пряма передача клітин від одного собаки до іншого стовідсотково виключена.

Клітини ТВС несуть 57-58 хромосом (хромосом у ТВС взагалі може бути від 57 до 64, і більшість з них диплоїдні), тоді як клітини собак – 78 хромосом (рис. 2). Висока частка гомозиготних ділянок. Виявилося величезне число вставок, делецій, перестановок в хромосомах ТВС: більше 2000 структурних змін, загальних для обох ТВС, плюс ще певна кількість унікальних для кожної.Загальна кількість нуклеотидних замін, унікальних для ТВС (тобто не виявлених у собак і вовків), колосально – 1,9 мільйона SNP. З них близько 5% знайдені тільки в одному з варіантів ТВС, тобто це ті мутації, які бразильська і австралійська лінії ТВЗ придбали після своєї дивергенції. За оцінками вчених, більше 10 000 генів ТВС несуть щонайменше одну несинонимичной заміну; близько 2,8% (тобто 647) білок-кодують генів собак виявилися непотрібними і були загублені клітинами саркоми. Все це свідчить про високий мутаційному вантаж клітин-паразитів.

Мал. 2. Метафазні хромосоми нормальної собаки (зліва) І ТВС (справа): Визначення каріотипу методом флуоресцентної гібридизації. Добре видно масова реорганізація хромосом ТВС в порівнянні з собачими, хоча залишається багато аналогічних ділянок. Малюнок з обговорюваної статті в Science

При такій високій мутаційної мінливості дивно, що не виявлено жодної внутріклональной мінливості. Всі клітини собачої саркоми мають подібний геном. На відміну від них, в ракових пухлинах людини присутні субклони – лінії клітин з трохи різними геномами.Вважається, що в пухлинах людини відбувається швидкий відбір клітинних ліній з різними мутаціями; а у собак, як видно, такий відбір не йде. Чому це так – невідомо, але хвороба дійсно має досить стабільну симптоматику, як випливає із записів Новинського кінця XIX століття.

Близько 40% мутацій клітини-паразити отримали в результаті опромінення ультрафіолетом: про це судили за часткою характерних замін "цитозин на тимін", які специфічно відбуваються при УФ-опроміненні нуклеотидів. Саме цей тип мутацій був використаний для датування появи ТВС. Для людських ракових захворювань частота мутаційних замін "цитозин-тимін" в залежності від віку пацієнта добре вивчена. Цими коефіцієнтами скористалися для розрахунку віку ТВС, підставивши в рівняння число відповідних замін в ТВС; в результаті вік клону вийшов близько 11 тисяч років. Приблизно 500 років тому розділилися австралійська і бразильська лінії саркоми. Автори дослідження відзначають, що це орієнтовна оцінка, так як у собачій саркоми базова залежність може відрізнятися від людських варіантів, що можлива і тканеспеціфічная мінливість, а також не виключена і хронологічна нерівномірність мутаційного процесу.Однак даний вік – 11 тисяч років (про суперечки щодо віку одомашнення собак см., Наприклад, уривок з доповіді А. Н. Власенко "Відкіля пішла Canis familiaris? ") – збігається з раннім періодом одомашнення і початком розселення і диверсифікації собак. Як можна судити по високого ступеня гомозиготності, ТВС бере початок від прародителя, що жив серед невеликої відокремленої групи родичів ще до початку появи різних порід.

З детального аналізу генів ТВС вимальовується портрет тієї давньої собаки, яка захворівши саркомою, вперше передала свої дефектні клітини. Це була досить велика собака, схожа на вовка, з короткою шерстю, чорної або темно-коричневої (окрас агути), стоячими вушками і подовженою мордою. Із сучасних порід найближче до неї за складом генів виявилися представники старих порід – сибірська хаскі, маламут, шарпей, чау-чау і акіта (рис. 3).

Мал. 3. Щоб визначити місце прародителя ТВС на філогенетичному дереві, вчені порівняли 23782 поліморфних локусу, відомих у 86 різних порід собак, вовків і койотів, з двома варіантами ТВС. Найбільш старі породи закономірно виявилися найближчими до ТВС. Показаний вигляд представників цих порід (знизу вгору): Акіта, чау-чау, дінго, шарпей, родоначальник ТВС, маламут і сибірська хаскі. Малюнок з синопсиса до обговорюваної статті в Science

Перетворення ракових клітин в одноклітинних паразитів відбувалося в маленькій відокремленої популяції перших одомашнених собак. Якби чисельність собак залишилася низькою і якби не збільшилася їх різноманітність, то популяція з такою хворобою швидко б вимерла. Виживання сприяло і те, що саркома не володіє статевим розмноженням, і що різні її лінії не обмінюється генами. В арсеналі її пристосувальних коштів тільки мутационная мінливість. У собак, навпаки, статеве розмноження сприяло швидкому обміну придбаних генів стійкості, популяція зі зростаючою чисельністю пристосовувалася швидше, ніж паразит нарощував свою вірулентність. І собаки вижили.

Більш сумна доля очікує, мабуть, тасманійських диявола, в популяції якого в даний час поширилася трансмісивна лицьова пухлина (див. Також Devil facial tumour disease). Цю хворобу описали в 1996 році, але до теперішнього часу уражено вже близько 50% популяції дияволів. Лицьова пухлина переноситься, як і в разі ТВС, що переродилися клітинами першого хворої тварини, і вона у всіх випадках летальна.Популяція тасманійських диявола зовсім невелика, ареал його сильно обмежений, тому природним чином тасманийский диявол не встигне виробити захист від цього захворювання. За оцінками вчених, до середини XXI століття цей вид вимре.

джерела:
1) Elizabeth P. Murchison et al. Transmissible Dog Cancer Genome Reveals the Origin and History of an Ancient Cell Lineage // Science. 2014. V. 343. P. 437-440.
2) Heidi G. Parker and Elaine A. Ostrander Hiding in Plain View – An Ancient Dog in the Modern World // Science. 2014. V. 343. P. 376. – синопсис до обговорюваної статті.

Див. також:
Елізабет Мерчисон: Боротьба з інфекційним раком – лекція про трансмісивною лицьовій пухлини тасманійських дияволів і про ТВС собак на сайті TED.com.

Олена Наймарк


Like this post? Please share to your friends:
Залишити відповідь

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: